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家族性地中海患者多有哪些临床表现？
来自北京协和医院 AUID 中心的研究显示，中国人的 FMF 临床表现跟欧美对 FMF 的经典描述有较大差异。因此，下面会分开描述：
起病年龄：

经典描述：约 20% 的患者首次发作在 2 岁前，67% 的患者 10 岁前发病，90% 在 20 岁前发病，少数人在 20 岁后发病，50 岁后发病的极少见。

北京协和 AUID 中心的资料：7 例全部是成年发病，71.4% 起病年龄在 20 岁后起病！平均年龄到 30 岁。考虑到北京协和的 AUID 是成人风湿免疫科、且目前搜集的病例数不够多。而 2017 年 7 月北京协和儿科就报道了 12 例儿科 FMF 病人（有 2 例临床拟诊、基因确诊），全部在 10 岁前发病。总的来说，中国的 FMF 病人的主要起病年龄不详。

发病病程与发热特征：

多数患者不存在任何诱因，部分病人会因一些因素而诱发，例如寒冷、高脂饮食、剧烈运动、月经、情绪波动、手术等。发作时为突然起病，症状迅速达到巅峰（发热、疼痛皆然）、症状持续 1～3 天便逐渐消退。

在发作间隔期间完全无任何症状。每次发作间隔时间没有规律，短则 1 周，长则几个月，甚至几年才发作一次。虽然多数间隔的时间会为 2～4 周。发热温度多数在 38～40℃ 之间，少数为低热即 37.5～38℃。有意思的是，1/3 的女性患者在怀孕时疾病恶化。另有 1/3 会好转，剩下的 1/3 则完全没变化。

北京协和医院的个案报道提示中国FMF患者的发热可以为 3～5 天，甚至有达到 2 周的。

除发热外的症状：除发热外，FMF 主要合并有腹痛（95%）、胸痛（33%～88%）、关节痛（75%）、丹毒样皮肤损害（10%～40%）。

腹痛/胸痛：主要是浆膜腔炎症样表现。腹痛时会出现恶心、呕吐、腹泻、腹肌紧张、压痛、甚至反弹痛和麻痹性肠梗阻。被误诊阑尾炎、甚至被拉去做手术的不少见。胸痛一般是单侧，在呼吸时、咳嗽时加重（典型胸膜炎表现）、胸痛可伴有胸膜腔积液。

关节痛：轻微的创伤、关节劳损（比如长时间行走）可诱发。症状往往 24～48 小时达到巅峰，然后关节肿痛逐渐消失。通常是单关节，常累及大关节，例如膝、踝和髋关节。罕见情况下可以表现为游走性关节肿痛、慢性单关节炎（表现慢性关节肿胀和疼痛）；也有报道复发性单关节炎为 FMF 的唯一表现。关节液为无菌性关节液表现，可以有大量粒细胞浸润。实际上由于关节肿痛，误诊幼年特发性关节炎等等风湿病的并不少见。

皮疹：主要发生在小腿、踝和足部。一般为无痛性发红皮疹、皮温稍高。疑似丹毒或者蜂窝组织炎。因为全身发热，很多时候会被误诊感染性疾病而使用抗菌药物。

其他：

运动诱导的肌痛是 FMF 的一种典型表现，常累及下肢(大腿和小腿)。该症状为非发作性的。

单侧阴囊的逐渐肿胀；

发热性肌痛迁延性发作（主要是下肢），最长可持续8周。

远期继发性(AA)淀粉样变性。

北京协和 AUID 中心的资料（7 例）：腹痛/腹泻 57%、胸痛 29%、关节痛 29%、皮疹 0。北京协和儿科（12 例）：浆膜炎 91.67%；关节痛 75%、皮疹 41.67%。成人起病的腹痛、胸痛等等症状不突出。

1.红细胞沉降率（ESR）、CRP及纤维蛋白原
红细胞沉降率（ESR）、CRP及纤维蛋白原在发作期升高，发作间期大约有1/3的患者结果恢复正常，另2/3病人各项指标虽然显著下降但仍高于正常。
2.尿样检查
主要检测是否有蛋白或红细胞。在发作期，尿液可能有一过性异常。但是，伴有淀粉样变性病的病人，尿蛋白将持续存在。
3.基因检测
有助于疾病确诊。
4.直肠活检或肾脏活检
有助于诊断淀粉样变。

怀疑家族性地中海热需要做哪些检查？为什么要做这些检查？
FMF 是一个少见疾病。只有当临床上符合 FMF 特征，且排除其他疾病可能性时，我们才怀疑 FMF。其需要的检查主要是排除其他疾病可能性。比如：

血培养、尿培养等病原学检查：目的是排除可能的感染性疾病。

抗核抗体、ANCA 检查：有助于排除 SLE、系统性血管炎等常见风湿性疾病。

骨髓细胞学、血细胞免疫分型等检查：旨在排除淋巴瘤、白血病等。

MEFV 基因检测：用于支持 FMF 的诊断，并排除可能在临床上类似于 FMF 的其他自身炎症性疾病。当检出 MEFV 基因的 2 个致病突变可确诊。不过，约 33% 符合 FMF 临床标准的患者只有一个可识别的突变。此外，符合临床诊断标准的患者中有 10%～20% 不携带任何已知可导致 FMF 的基因突变。

有 FMF 相关基因阳性人群者就一定是 FMF 吗？
大多数携带 FMF 基因( MEFV )杂合突变的个体并无明确的 FMF，但可能出现：更频繁的发热，更显著的脓毒症病理生理学表现。更高的幼年特发性关节炎、强直性脊柱炎和某些血管炎发病率(比如，IgA 血管炎，旧称过敏性紫癜），以及更严重的类风湿关节炎。
如何诊断家族性地中海热？
尽管典型临床特征+基因检测阳性可确凿诊断 FMF。但由于对 FMF 基因认识的不全面性，并非所有符合临床标准的患者都能基因确诊。因此，当临床上高度符合且排除了其他类似疾病时，而基因检测不够支持(只有一个或没有致病性 MEFV 基因突变)时，则应试用秋水仙碱治疗 6 个月。治疗后好转，停用后复发，则可以肯定 FMF 诊断。
FMF 的诊断分类标准：
主要标准 ：

典型发作伴腹膜炎(泛发性)；
典型发作伴胸膜炎(单侧)或心包炎；
典型发作伴单关节炎(髋、膝或踝)；
典型发作但仅有发热；

典型发作定义为存在以下所有特征：浆膜炎所致疼痛、反复发作(同样类型的发作 ≥ 3 次)、出现发热(直肠温度 38℃ 或更高)和短病程(持续 12 小时至 3 日)。倘若仅有发热时，如表现为反复的经典短病程且没有其他检测到的病因（比如需排除其他自身炎症性疾病），则考虑为典型发作。
次要标准：

腹部疼痛；
单关节炎；
劳力性腿痛；
对秋水仙碱有良好的治疗反应；

支持标准：

FMF 家族史；
经典的种族来源；
发病年龄 < 20 岁；
需要卧床休息的重度发作；
发作可以自行缓解；
发作间期无症状；
发作伴有一过性炎症反应，表现为一个或多个实验室结果异常：白细胞计数、ESR、SAA 和/或纤维蛋白原；
阵发性蛋白尿/血尿；
剖腹探查未见异常或切除的阑尾正常；
父母为血亲联姻；

我们在这样的情况下明确诊断 FMF：

≥ 1 条主要标准；

≥ 2 条次要标准；

1 条次要标准 + 5 条支持标准；

1 条次要标准 + 前 5 项支持标准中至少 4 项。

家族性地中海患者一般需要去哪个科室就诊？
多会选择儿科或风湿免疫科就诊。
如何治疗家族性地中海热？
口服秋水仙碱有极具治疗意义。因为它控制发热、疼痛等，最大益处还是减少未来淀粉样变性风险、减少腹膜黏连引发的小肠梗阻、减少盆腔粘连和输卵管梗阻导致的女性不孕。需知淀粉样变性可致慢性肾衰而尿毒症。
实际对高度怀疑者应给予为期 6 个月的秋水仙碱治疗，如症状不再发作或发作频率、严重程度、持续时间显著改善，即可确立 FMF 的诊断。
如不能耐受秋水仙碱的副反应、或对秋水仙碱抵抗（即治疗后反应不佳）。则可以用白介素 -1 拮抗剂。比如卡娜津单抗（Canakinumab）、阿那白滞素(anakinra)、列洛西普（Rilonacept）。
家族性地中海热患者经治疗后预后如何？
因为秋水仙碱、新的抗炎症药物的推广使用，FMF 的预后较过去有了较大改观。过去因为反复的炎症发作带来的肠道梗阻、盆腔黏连、输卵管不通的女性不孕较前大幅度下降。
秋水仙碱使用时，部分病人因为腹泻而难以耐受。因此，可能需要换为抗炎症因子治疗，比如白介素 -1 拮抗剂：卡娜津单抗（Canakinumab）等。
秋水仙碱的治疗让远期淀粉样变性有所减少。但有淀粉样家族史的 FMF 病人仍相对预后不佳。这跟特定基因突变相关。淀粉样变性是导致 FMF 病人远期死亡的主要原因。

家族性地中海热可以预防吗？既然是遗传病，那么通过产检可以提前发现？
家族性地中海热无法预防。尽管有提出根据家族史而针对性的羊水穿刺测相关基因，从而实现产前诊断。然而，FMF 相关基因还有不明确之处。因此，应谨慎推荐相关产前诊断。