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法布里病可有哪些常见的临床表现？
法布里病是一种累及多器官、多系统的疾病。由于 α-GalA 底物 GL3 的沉积是一个渐进的过程，因此法布里病的临床表现也随着年龄的变化而有所不同：

面容：男性患者多在 12～14 岁出现特征性的面容，表现为眶上嵴外凸，额部隆起和嘴唇增厚。

神经系统：


约有 72% 的患者可出现神经疼痛，常被描述为足底和手掌难以忍受的烧灼感并放射到四肢近端，这种剧烈的神经性疼痛或肢体疼痛，可能由应激、极热或极冷以及强体力活动诱发。平均的发病年龄约为 10 岁；

此外，还可以出现少汗或无汗，严重的自主神经损害可导致血压调节障碍，出现晕厥。

少数患者出现颅神经损害表现，如感音神经性耳聋等。中枢神经系统表现一般为早发卒中，以短暂性脑缺血发作( TIA )或缺血性卒中常见，表现为偏瘫、偏盲、眩晕、共济失调和构音障碍等，非特异性症状包括注意力不集中、头痛、认知功能障碍等。


皮肤血管角质瘤：常见于经典型患者，表现为皮肤小而凸起的红色斑点，多分布于「坐浴」区，即生殖器、阴囊、臀部和大腿内侧，血管角质瘤的数量和分布范围可随着病程进展而增加。部分患者可出现嘴唇增厚或蒜头鼻等表现。约 70% 的患者可出现以上皮肤表现，平均的发病年龄约为 17 岁。

眼：主要表现为结膜血管迂曲、角膜涡状混浊、晶状体后囊混浊、视网膜血管迂曲，严重者可导致视力降低甚至丧失。

胃肠道：多表现为腹泻、恶心、呕吐、腹胀、腹痛、胃肠道吸收不良和便秘等。50%～70% 的患者会出现这些表现，通常在 40 岁之前出现。

肾脏：早期表现为夜尿增多、多尿、遗尿，随病程进展出现蛋白尿甚至达肾病综合征水平、血肌酐升高，一般在 30 岁左右出现尿毒症。此外，也可有血尿等表现。

心脏：多为疾病的晚期表现，平均发病年龄约为 42 岁，常见肥厚性心肌病(主要表现为左心室肥厚)，外周动脉受累可引起高血压，也可出现心力衰竭、冠状动脉疾病、主动脉瓣和二尖瓣异常以及传导异常。部分男性患者心脏受累可能是惟一症状。

呼吸系统：表现为慢性支气管炎、呼吸困难、喘息等阻塞性肺功能障碍，吸烟可加重。

骨骼系统：青年及成人患者中骨质疏松较常见，多见于腰椎及股骨颈。

精神疾病：常见，表现为抑郁、焦虑。

本病虽有许多特征性表现，但临床误诊10年以上者并不少见一般来讲fabrys病患者的发病年龄在儿童晚期或青少年早期男性发病女性为携带者或轻症患者，B型和aB型血型者发病早且较严重患者，平均存活年龄为50岁女性基因携带者的生存，年龄较长约70岁死因，主要是肾衰或心脑血管并发症。由于fabrys病患者神经酰胺三己糖苷的正常分解代谢所需的溶酶体酶α-半乳糖苷酶a功能缺乏或活力降低糖鞘脂代谢存在障碍致使脂质分解代谢过程中神经鞘脂类，主要为脑胺三已糖苷(ceramidetrihexosidecth)在全身各种组织中广泛沉积，如血管内皮与平滑肌的细胞内、中枢神经系统，神经元周围神经系统，神经节皮肤眼胃肠道、心脏肾脏等，因此临床症状表现为多系统损害，有时以某一系统症状为主通常依据临床表现、特征性体征以及阳性家族史活检组织以及培养的皮肤成纤维细胞内α-半乳糖苷酶活性低下等明确诊断并不困难。如果临床表现提示为α-半乳糖苷酶a缺陷通过测定从外周血分离出来的白细胞中该酶的浓度可助诊断。半合子患者几乎无酶的活性。如果该酶活性达正常人6%~20%则可无临床症状在杂合子，该酶活性水平介于正常人和半合子之间。测定白细胞中α-半乳糖苷酶a活性不是辨别携带者的敏感方法辨别携带者最好是测定尿中酰基鞘氨醇双半乳糖化物和三羟化物浓度。测定培养的羊膜细胞α-半乳糖苷酶a水平可进行产前诊断。只有很少的贮积疾病有与法布里病一样的肾脏病变和贮积物的分布。肾小球小管上皮细胞空泡形成无特异性，但包涵体超微结构特点有诊断意义。在考虑为本病且有症状的男性患者如包涵体分布广泛且受累细胞中包涵体数目众多，尤其是在肾小球的上皮细胞中，应考虑本病诊断尿沉渣发现含有典型包涵体和游离髓磷脂体的完整细胞，对诊断有重要价值。

什么情况下需要怀疑法布里病的可能？
对具有以下提示 Fabry 病诊断的临床特征的男性或女性应评估 Fabry 病，尤其是：

间歇性肢端剧烈疼痛(即手指或脚趾等处感觉异常)；
皮肤血管病变(血管角皮瘤)；
排汗减少(少汗)；
成年早期出现病因不明的左室肥厚；
成年早期出现病因不明的脑卒中；
成年早期出现病因不明的 CKD；
偶然发现多发性肾窦囊肿。

如何有效诊断法布里病？
基因诊断是法布里病的金指标，可通过提取外周血 DNA 或 RNA 或提取头发毛囊 DNA 进行 GLA 基因检测。
在明确确定了家族史和典型表型的情况下，如果男性的白细胞或血浆 α-GalA 活性较低，则通常可以确诊。对于女性携带者，需要进行 α-GalA 基因突变分析以做出诊断。
为诊断法布里病，需要做哪些检查？
除了一般的常规检查之外，还需要行 α-GalA 酶活性检测，血、尿 GL3 和血浆脱乙酰基 GL3（lyso-GL3）测定，病理检查及基因检测。

α-GalA 酶活性检测：男性患者血液中的酶活性常明显下降，可通过酶活性检测确诊；30% 的女性患者的酶活性可在正常范围内。

血、尿 GL3 和血浆脱乙酰基 GL3（lyso-GL3）测定：可作为法布里病的一项生化诊断指标，较酶活性检测敏感性高，其中血浆 lyso-GL3 检测的敏感性较血、尿 GL3 更高；

病理检查：可获取肾脏、皮肤、心肌或神经组织，有助于疾病诊断。

法布里病应该与哪些疾病进行鉴别？

疼痛：需要与生长痛、幼年类风湿性关节炎、雷诺综合征、其他原因导致的感觉神经病、红斑肢痛症等鉴别；

消化道症状：需要与胃肠炎、消化不良、肠易激综合征等鉴别；

皮肤血管角质瘤：与过敏性紫癜或其他皮疹进行鉴别。

蛋白尿、肾功能异常：于原发性肾小球肾炎或其他继发性肾小球疾病进行鉴别；

心脏受累：其他原因导致肥厚性心肌病、心律失常、心功能不全进行鉴别；

脑部受累：其他因素导致的早发脑卒中和白质脑病进行鉴别；

角膜浑浊：与胺碘酮和氯喹治疗引起的角膜浑浊进行鉴别。

得了法布里病应该去哪个科就诊？
因为法布里病是一个累及多系统的疾病，可根据患者本人出现的症状，可分别至皮肤科，心内科，肾内科等相关科室就诊。
法布里病应该如何治疗？
Fabry 病的治疗重点在于补充缺失或不足的酶(α-GalA)。主要分为特异性治疗和非特异性治疗：

非特异性治疗：主要是针对各脏器受累情况给予相应的处理，如应用肾素-血管紧张素系统( RAS )抑制剂治疗存在 Fabry 病的高血压患者；对慢性肾脏病患者的并发症给予标准治疗，并在需要时进行透析和/或移植等。；

特异性治疗：


酶替代治疗（enzyme replacement therapy,ERT），即利用基因重组技术体外合成 α-GalA 替代体内缺陷的酶治疗法布里病。

多个随机对照及开放扩展临床试验结果均显示重组人类 α-GalA 替代治疗法布里病可减少患者细胞内 GL3 的沉积，有效减轻患者的肢端疼痛、胃肠道症状，改善心肌肥厚，稳定肾功能，从而改善患者的生活质量和预后。

目前已研制出两种重组人α-GalA：α半乳糖苷酶和β半乳糖苷酶。但目前花费较高。


哪些情况下可以采取酶替代治疗（ERT）？
以下情况应积极采取 ERT 治疗：

对于存在肾脏表现的经典型 Fabry 病男性患者[即，α- 半乳糖苷酶 A(α-GalA)水平非常低或检测不到]，应积极采取 ERT 治疗；

对于无症状的经典型 Fabry 病男性患者，一旦明确诊断，应立即开启 ERT 治疗。

对于存在 Fabry 病所致终末期肾病( ESRD )的患者(包括进行了肾移植的患者)，建议尽早开启 ERT 治疗；

对于存在大量非肾脏表现的 Fabry 病患者，一旦确诊，立即开始 ERT 治疗；

对于无症状女性携带者或存在非经典型表现的男性(即，α-GalA 处于临界水平)，由于 ERT 获益不明确、花费较高及存在治疗负担，建议根据患者的具体情况进行 ERT。
目前还有更好的疾病治疗方法吗？
酶增强治疗是一种新的特异性治疗，通过改善酶的活性来治疗，目前脱氧半乳糖野尻霉素（DGJ）已经完成 II 期临床试验，结果显示其可提高部分突变患者的酶活性，且具有很好地安全性，缺点是该治疗对突变有选择性。具体来说，只能针对某些基因突变的患者。此外，一些新的治疗方式如底物降解法、蛋白稳定性调节治疗，基因治疗等正在研究中。

如何减少下一代患病的概率？

确诊法布里病的患者需要进行详细的家系调查，所有的患者均需要给予相应的遗传咨询，对成年的高风险女性进行杂合子检测。

对于需要生育的男性患者，建议生育儿子可避免突变基因的遗传，在孕 3 月前进行性别鉴定即可，对于需要生育的女性患者，则需要进行产前诊断。

在怀孕 11 周左右取胎儿绒毛或在怀孕 18 周左右取羊水进行羊水细胞 GLA 基因检测或 α-GalA 酶活性检测。