无特定人群

无传染性

血友病甲的临床特点是人体不同部位异常的过度出血，尤其软组织血肿和关节出血更是本病的特点，出血的严重性与患者fⅧ:c的水平平行，血友病甲患者的出血与损伤有关，只是由于损伤极轻微而不被注意，而认为“自发性”出血，表1是我国制定的血友病分型标准，虽然在型之间存在某些重叠，但这种分型仍广泛使用，在临床诊断治疗方面有重要意义，国际上分型标准并不一致，hougie分为3型，无亚临床型，临床特点与我国标准相似，但重型fⅧ:c小于1%,轻型fⅧ:c 6%~30%,wintrobe与我国标准除亚临床型fⅧ:c 25%~50%外其余相同，还有几种分型，差别在fⅧ:c水平的范围有差别，国外以hougie分型使用较广。
重型血友病甲常经历由日常活动引起的无明显创伤的出血，儿童患者学步前无关节出血，以软组织出血多见，开始走路后关节出血开始经常发生，如果没有有效的替代治疗，反复关节出血常可在患者成年前导致慢性血友病性关节病，这是重型患者的特点，但是即便是重型血友病患者，其出血的发作也是间歇性的，数周数月甚至多年不发生严重出血并不少见，也有成年后才诊断的重型病例，除脑出血外，出血引起的突然死亡并不多见。
中型病例可有血肿和关节出血，且常常由明确的创伤所引起，少数可有关节畸形，但很少在成年前出现。
轻型病例极少有关节出血，无关节畸形，出血发作也不易发生，常有明显的创伤引起，许多患者仅有轻微的易忽略的出血病史，经常因手术引起出血而得到诊断。
多数携带者无出血症状，fⅧ:c小于45%者可在手术和较大创伤后发生出血异常，极少数fⅧ:c小于5%者临床如同中型血友病甲，有时诊断为女性血友病。
1、关节出血 是本病典型的出血症状之一，约见于2/3以上的病例，常发生在创伤，行走和运动后，关节出血的好发部位以频度排列依次为膝关节，踝关节，肘关节，髋关节，肩关节和腕关节，关节出血与该关节的承重和活动强度有关，在学步前的儿童很少有关节出血，关节出血常来自该关节的滑膜血管，血液进入关节腔和骨骺等部位，关节出血开始时有轻微的关节不适，历数分钟到数小时，然后逐渐疼痛加剧，关节局部肿胀，发热，血液渗入皮肤或皮下时可有发红和淤斑，关节活动受限，有时患者可有低热，但明显持久发热常提示合并感染，由于关节结构的关系，关节出血常呈自限性，当出血停止后，有些患者关节内血液在数天至数周内逐渐吸收，关节功能逐渐恢复，反复关节出血使关节造成慢性损伤，滑膜炎，关节软骨破坏，骨质增生和萎缩，关节面唇样增生和骨赘形成，关节腔狭窄以及骨质坏死和囊性变，导致关节畸形和功能障碍，严重者造成跛行，若能对关节出血进行早期替代治疗，常可使患者及早停止出血和疼痛并加快血液吸收，避免严重的血友病性关节病和患者致残，血友病甲患者小关节出血发作很少，而脊柱关节极少出血。
2、肌肉出血和血肿 是血友病也是其他凝血因子缺乏症的特征，其他出血性疾病少见，常在创伤或活动后发生，也可在创伤不明显情况下发生，可发生在任何部位，但用力肌肉群更易发生，约75%患者发生过肌肉出血和血肿，皮下和肌肉出血均有向四周扩散倾向，血肿可以逐渐增大，严重病例尤其是腹膜后出血可引起贫血和休克，血肿压迫重要器官后果严重，腹膜后出血可以引起麻痹性肠梗阻，血肿进入胸腔或颈部可造成呼吸道阻塞，下腹部血肿导致尿路阻塞可影响肾功能，血肿压迫神经可致神经损害，髂窝部位的出血常是致残的，肌肉出血的频度依次为小腿，大腿，臀部，前臂和腹部。
3、皮肤和黏膜出血 皮肤和黏膜部位出血并非本病特点，其他出血性疾病也常有皮肤和黏膜部位的出血，血友病甲皮肤出血的特点是不表现为出血点，而呈片状淤斑，并常伴有皮下硬结，系真皮层以下部位出血形成的小血肿，常因轻微创伤引起，皮肤有较大伤口时常出血不止，黏膜出血常见，黏膜部位小伤口常引起持续地出血，不进行替代治疗不易停止，齿龈，舌和其他口腔黏膜部位的小伤口常出血持续不止，若不进行替代治疗，可以导致严重失血，消化道出血不少见，出血常严重，可因食物损伤上消化道黏膜或消化性溃疡引起，成年血友病患者中消化性溃疡发生率为正常男性的5倍。
4、假肿瘤 发生率约为2%,多见于重型血友病甲缺乏替代治疗的患者，常见部位是大腿，骨盆和髂腰肌，也可发生在臀部，小腿，足，前臂和手，局部创伤出血后，在骨膜下，肌腱筋膜下形成囊性血肿，若血肿内血液不吸收则血液破坏降解造成局部渗透压增高，囊内反复出血常在数年内体积逐渐增大，从而压迫破坏和腐蚀周围组织，形成假肿瘤，假肿瘤是血友病危险的并发症，它可分3种类型，第1种为单纯的囊肿，有蒂连于肌肉筋膜，第2种开始时囊性，但由于影响附近骨和骨膜的血管供应，导致骨质吸收和囊肿形成，第3种是由于骨膜下出血导致骨膜和骨质的分离。
5、泌尿道出血 重型血友病甲患者中常见，尿色可呈棕红色或鲜红色，由出血量多少而定，出血部位一般在肾实质，多为单侧，也可双侧肾同时出血，下段尿路也可以发生出血，出血量一般不大。
6、手术后出血 没有进行替代治疗的血友病患者手术常导致严重的出血，出血异常不仅在手术中，尽管已进行充分止血，手术后数小时甚至数天后出现严重出血很常见，手术切口常不愈合或愈合不良，无论是大手术或小手术，必须在术前就开始替代治疗直至伤口愈合。

【诊断检查】男性患者，有家族史者符合x连锁隐性遗传，女性纯合子型可发病，但非常少见。多有家族史。
1.过筛试验 kptt为较敏感简便的检查，Ⅷ:c30%~40%时仍可测出。凡kptt延长，而pt、tt正常(可除外Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ缺乏)时，应作Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ的特殊检查。
2.确诊试验①pct检出率为70%,stgt或tgt的检出率为96. 6%(Ⅷ:c20%~30%可测出),结合纠正试验可定型。
②因子Ⅷ:c的测定，可确诊各临床类型，反映因子Ⅷ含量，指导替代疗法。
3.分子生物学诊断已报道的方法有；
(1) dna的多态性分析：
①限制性内切酶片段多态性(rfip):外显子18 3'外侧的bclⅠ位点，内含子22中的xba Ⅰ位点，内含子19中的hindⅢ位点和内含子7中a、g位点。约65%的家系可明确诊断；
②可变数目的串联重复顺序(vntr):常用本法分析位于Ⅷ基因外与Ⅷ基因紧密锁的vntr位点dxs52(st14),国外诊断率为90%,国内64%;
③短重复顺序(str):Ⅷ基因内含子13中有一个str,杂合子频率为53%~91%.(2)致病基因的直接分析：现常用pcr-dgge(变性梯度凝胶电泳)或pcr-sscp(单链构象多态性分析).能确诊95%的轻、中型患者，50%的重型患者。
(3) southem印迹法：主要检测内含子22大片段dna倒位的基因缺陷，此缺陷多为重型患者。分子生物学研究已明确本病的基因缺陷类型有：
①点突变；
②基因缺失；
③基因插入；
④疆相关基因a (f8a)和b(f8b)缺陷：内含子22存在“基因内基因”(cpg岛).2.关节、肌肉和深部组织白发性或于轻微损伤、手术后出血，易引起关节畸形和血肿。
3.实验室检查①ct(试管法)延长。轻型或亚临床型正常；
②kptt延长，亚临床型可正常；
③血小板数、bt、血块收缩正常i④简易凝血活酶生成试验或biggs凝血活酶生成试验示因子Ⅷ:c缺乏；
⑤因子Ⅷ:c定量测定<45%;
⑥血管性血友病因子抗原(vwf:ag)止常，Ⅷ:c/vwf:ag明显降低。
4.基因诊断。
【鉴别诊断】1.其他亚型的血友病 临床上鉴别较困难，需行实验室检查，如凝血酶原消耗纠正试验或因子Ⅸ、Ⅺ等直接测定。
2.血管性假血友病 本病为常染色体显性遗传，两性均可发病，出血部位以粘膜，面、鼻、牙、胃肠道及泌尿道为多见，很少累及关节腔和肌肉；部分患儿的临床出血症状随年龄增长而减轻；血小板粘附性降低；血浆中vwf缺乏，但因子Ⅷ:c存在或减少。

诊断标准
(1)临床表现：
①男性患者，有或无家族史，有家族史者符合性联隐性遗传规律，女性纯合子型可发生，极少见；
②关节，肌肉，深部组织出血，可自发，一般有行走过久，活动用力过强，手术(包括拔牙等小手术)史，关节反复出血引起关节畸形，深部组织反复出血引起假肿瘤(血囊肿).
(2)实验室检查：
①凝血时间(试管法)重型延长，中型可正常，轻型，亚临床型正常；
②活化部分凝血活酶时间(aptt),重型明显延长，能被正常新鲜和吸附血浆纠正，轻型稍延长或正常，亚临床型正常；
③血小板计数，出血时间，血块回缩正常；
④凝血酶原时间(pt)正常；
⑤Ⅷ促凝活性(fⅧ:
c)减少或极少；
⑥血管性血友病因子抗原(vwf:ag)正常，fⅧ:c/vwf:ag明显降低。
(3)严重程度分型。
(4)排除fⅧ抗体所致获得性血友病甲(获得性fⅧ缺乏).
鉴别诊断
1、经典的血友病甲需要与血管性血友病(von willebrand’s disease,vwd)相鉴别 vwd的发生与fvⅢ在体内的载体von willebrand因子(vwf)缺乏有关，因此，在vwd中fⅧ的水平也下降，虽然下降的幅度在不同的患者中可能有较大的差异，在vwd的患者中，fvⅢ的合成虽然是正常的，但是，由于它的载体vwf水平下降而在体内的半衰期缩短，将vwd与血友病甲鉴别开来的其他表现有出血时间延长，vwf抗原水平下降，瑞斯托霉素诱导的血小板聚集下降等。
2、与其他造成aptt延长的遗传性凝血因子缺乏性疾病相鉴别 如凝血因子Ⅸ,Ⅺ,Ⅻ,激肽释放酶原，高分子量激肽原的缺乏等，只有因子Ⅷ缺乏和因子Ⅸ缺乏的病例表现有x连锁遗传的特点，并且也只有这两种因子缺乏会累及关节，造成残疾，血友病甲只有通过特异的检查才能与血友病乙鉴别开来，男性或女性都可发生因子Ⅺ缺乏，而且与经典的血友病相比，出血较轻。
3、由于fⅫ,激肽释放酶原，高分子量激肽原的缺乏不会造成临床出血的表现，因此，很容易与经典的血友病相鉴别，轻型的血友病(fⅧ水平大约为正常的15%)必须考虑到有因子Ⅴ与因子Ⅷ联合缺乏的情况，虽然aptt和pt都可能有轻微的延长，但是，除非考虑到这种联合缺乏，否则常常得不到正确的诊断。
4、获得性因子Ⅷ缺乏(获得性血友病甲)多由于血液中有抗fⅧ抗体存在所致，其出血的临床表现与血友病甲基本相同，但是，出血程度往往较重，本病可发生于以往健康者，女性(尤其妊娠期),老年人，以及某些免疫性疾病患者，实验室检查方面，aptt和s-ct延长，且等量正常血浆不能纠正stgt或btgt的缺乏，检测抑制物(抗fⅧ抗体)滴度增高，对鉴别更为准确，临床常用bethesda方法检测。
血友病甲，血友病乙与因子Ⅺ缺乏和获得性血友病甲的实验室检查的特点见。
5、血友病甲导致的出血和血肿等症状在诊断未明确时还可能与其他一些疾病相混淆，如将深部血肿误认为化脓性病灶而施行切开引流；髂腰肌出血误为阑尾炎；将腹膜后血肿误诊为阑尾脓肿；将血友病甲关节出血误为结核，关节炎和肉瘤等，将血友病引起的出血或血肿误为肾肿瘤，肺部疾患，消化道溃疡，腹腔内出血当作溃疡穿孔，肠梗阻等均有报道。

(一)治疗
血友病甲患者在进行血友病的治疗时，还可能涉及骨科，普通外科以及口腔科等方面，而当血友病患者患有其他疾病需要治疗时也应当考虑血友病可能产生的影响。阿司匹林，非肾上腺皮质激素类抗炎药物以及影响血小板聚集功能的其他药物，应尽可能不用于血友病患者。肌内注射通常应当禁止。血友病患者发生出血症状时治疗越早越好，可以避免出血并发症的出现，不仅比延迟的治疗效果好，而且可减少替代治疗次数。家庭成员应尽可能了解血友病，家中应备有替代治疗药物，以便随时可用，在有条件时进行家庭治疗和预防治疗，并得到血友病诊断治疗中心的帮助。迄今血友病甲最有效的治疗方法是替代治疗，即输注fⅧ制剂，其他药物包括止血药和一些疗效不肯定的药物如花生衣等对血友病的出血没有多大作用，不能因为使用了这些药物而不用替代治疗，从而导致出血延续，并引起并发症的发生。血友病患者肌肉强壮可以减少或减轻出血的发作，因而应在医生指导下适当进行肌肉锻炼。

1.fⅧ替代治疗 替代治疗是血友病甲出血发作时的主要治疗。由于fⅧ制剂的大量生产和普遍使用，血友病患者的平均寿命已接近正常人。一些发达国家已对儿童进行每周1次的预防治疗，成年后进行出血时治疗，使该病的关节病和致残率大大降低。fⅧ制剂中fⅧ含量用国际单位(iu)或单位(u)度量。1u定义为用3.8%枸橼酸钠1∶9抗凝的1ml平均正常人血浆所含fⅧ所具有的凝血活性。用国际标准品标定的参照标准品所测出的单位(u)称为国际单位(iu).临床上国内外多习惯于用百分比表达fⅧ:c的水平，100%=iu.
fⅧ体内半衰期10~12h,应每12小时输注1次。替代治疗遵循早治，足量和维持足够时间的原则进行。一般认为每公斤体重输注iu fⅧ能提高fⅧ:c水平2%,每次需要输注的剂量可按下述公式计算：需fⅧ量(u)=(期望fⅧ:c-患者fⅧ:
c)×体重(kg)/2.如1个50 kg体重患者fⅧ:c小于1%,期望fⅧ:c提高20%,则需要输注fⅧ=(20-0)×50/2=500u.出血的严重性和部位不同所需输注量也有差别。由于fⅧ制剂价格昂贵，多数医生喜欢用能达到有效止血的最小量。一些常见出血的fⅧ制剂的期望值，需要输注量以及治疗的持续时间。
目前国外使用的替代治疗商品制剂品名很多。国内也已有病毒灭活或去除病毒制剂的生产。表4列出了替代治疗制剂的类型和一些特点，包括其他遗传性凝血因子缺乏症的治疗制剂。新鲜全血目前已很少用于血友病甲治疗，除可以传染血液传播性病毒外，提高fⅧ水平有限，常不能达到有效止血。新鲜血浆也由于同样的原因很少用于血友病甲的治疗，但对没有提纯制剂的fv,fⅪ和fⅫ缺乏症仍是主要的治疗方法。冷沉淀能达到止血要求，但不易病毒灭活，每袋含量不稳定，需要冰冻保存。血液制品病毒传染是严重的问题，我国已规定禁止无病毒灭活和去除病毒工艺的血制品生产，国内供应的fⅧ制剂和凝血酶原复合物均已去除病毒，使用是安全的。病毒灭活和去除病毒可用冷冻干燥后80℃加热，有机溶剂-去污剂灭活，或用单克隆抗体提纯因子后再经上述工艺灭活病毒。处理后的血液制品目前认为不传染病毒性疾病。重组dna技术生产的fⅧ已有商品供应，安全有效，但价格昂贵。猪fⅧ由于与人抗fⅧ抗体无交叉反应，适用于抗Ⅷ抗体的血友病甲患者的治疗。
2.1-去氨基-8-d精氨酸加压素(ddavp) 这是一种部分合成的加压素衍生物，有抗利尿和使内皮细胞释放vwf和fⅧ等的作用，可使正常人及轻中型血友病甲患者fⅧ:c暂时性升高。大多数病例第1次用ddavp 0.3μg/kg可使fⅧ:c升高2~3倍，高峰在给药后30~60min内出现。重型血友病甲患者对ddavp无反应。一般每12小时给药1次。每次给药释放fⅧ量逐渐下降，一般第3天后fⅧ上升不明显应停药ddavp可作为轻型和一些中型血友病患者在某些不需要较高fⅧ:c情况下取代替代治疗的用药。副作用有心率加快，颜面潮红，水潴留少见但仍应预防摄入过量的液体。

3.其他药物治疗
(1)纤溶抑制药：如氨基己酸有辅助血友病止血的作用，可使已形成的少量凝血块不被纤溶作用所溶解。在黏膜出血特别是拔牙后出血较有价值，可以减少fⅧ制剂的用量。氨基己酸成人可用4~6g,3次/d.但必须指出泌尿道出血患者禁用纤溶抑制类药物，以避免造成泌尿道阻塞。

(2)达那唑：是一种部分合成的雄性激素，也曾试用于血友病甲和血友病乙，目前认为仅对极少数患者有效，特别是血友病乙基因突变发生在启动子部位的变异型leiden,雄性激素有治疗作用。

(3)肾上腺皮质激素：可减轻出血引起的局部炎症反应，加速血液吸收，有时也可用于血友病患者。对泌尿道出血皮质激素疗效较好，有些患者单用皮质激素和卧床休息可使出血停止。常用地塞米松(氟美松)5~10mg/d静脉给药。也可用泼尼松40mg/d,由于皮质激素的副作用，疗程不宜长。

4.局部止血治疗 轻微皮肤伤口出血和鼻出血可试用吸收性明胶海绵、止血纤维或棉球、局部止血药凝血酶等压迫止血。若压迫止血无效则需替代治疗。大的伤口出血或黏膜小伤口出血压迫止血往往无效，需替代治疗。

5.关节出血 目前主张尽早替代治疗，肾上腺皮质激素有利于血肿吸收。关节积血冲洗有争议，有的认为并无益处，有的认为可加速积血清除，对预防和减缓关节损害有益。但在无充分替代治疗情况下进行关节穿刺和冲洗，肯定有害无益，将加重关节出血并可能诱发感染。

6.手术 血友病患者在充分替代治疗的条件下理论上可进行各种正常人所作的手术治疗其他疾病。血友病的关节并发症也可进行滑膜切除术或关节置换术治疗，但应掌握适应证，并考虑关节置换术后长期进行预防性替代治疗的能力以及权衡手术后取得的疗效是否优于手术前。

7.肝移植 已有肝移植治疗血友病甲病例的报道，以前认为仅试用于肝病晚期的病例，由于肝脏提供者难以解决，这种治疗方法极少采用。

8.基因治疗 最近分子生物学研究的进展使基因插入治疗的可能性增强，这是血友病甲最为理想的治疗前景。但目前所作的研究仍处于初期阶段，作为一种临床常规使用的治疗手段仍需大量的工作。

9.替代治疗是主要治疗血友病甲的方法，但也可引起严重后果。

(1)肝炎：1985年以前发达国家几乎所有血友病患者感染1种或1种以上病毒性肝炎病原体。其中，至少50%患者发展成为慢性持续性或慢性活动性肝炎，导致肝硬化。丙型肝炎和乙型肝炎最常见。自采用病毒灭活的替代治疗制剂后(1985),肝炎传染已大大减少，目前认为这种制剂是安全的。α-干扰素对丙型肝炎和乙型肝炎治疗有一定的疗效，但远期疗效并不明确。

(2)获得性免疫缺陷病(aids艾滋病):1985年以前发达国家中反复输注fⅧ制剂的血友病患者中，约90%存在人类免疫缺陷病毒(hiv)抗体，曾感染过hiv.感染hiv成了发达国家中血友病患者预后的决定因素。但从1985年采用病毒灭活技术以来，替代治疗制剂传播aids的危险性已经消除。

(3)抗fⅧ抗体：反复替代治疗的血友病患者中，有3.5%~20%患者产生抗fⅧ的同种抗体。抗体有两种类型，一种为低反应型抗体，抗体滴度在反复输注fⅧ制剂后也不超过10 bethesda单位。另一种为高反应型抗体，对fⅧ的再次输注有回忆反应，抗体滴度上升到10 bethesda单位以上，典型回忆反应是在再次输注fⅧ后3~8天，抗体滴度开始上升，8~15天达到高峰。替代治疗过的血友病患者应检查抗体筛选试验，在手术治疗前则必须检查。抗体引起的急性出血的治疗需用极大剂量的fⅧ,或猪fⅧ,或激活的凝血酶原复合物(apcc),常几种制剂同时使用。大剂量fⅧ和apcc常规治疗可达到免疫耐受，但需要数月的不间断治疗，费用昂贵。

(二)预后
血友病甲患者自广泛使用替代治疗以来其平均寿命已接近正常人。有条件替代治疗和家庭治疗的患者，出血已不再是决定预后的因素。但替代治疗引起的肝炎和艾滋病和抗fⅧ抗体与患者预后密切相关。虽然自1985年以来感染肝炎和hiv的危险已经消除，但已经感染的患者则处于危险状态，目前发达国家年龄大的血友病患者中主要死亡原因多系艾滋病。

一般护理：
1、做好预防出血的宣教工作，嘱患者动作轻柔，剪短指甲、衣着宽松，谨防外伤及关节损伤。
2、避免各种手术，必要手术时应先补充凝血因子，纠正凝血时间直至伤口愈合。
3、尽可能采用口服给药，避免或减少肌内注射，必要注射时采用细针头，并延长压迫止血时间。
4、有出血倾向时应限制活动，卧床休息，出血停止后逐步增加活动量。
5、对长久反复出血影响生活质量的患者应做好耐心劝慰，并指导其预防出血的方法，积极配合治疗和护理。
健康指导：
1、避免各种外伤。
2、避免应用扩张血管以及抑制血小板凝聚的药物。
3、为患者及家属做好血友病遗传咨询工作。

1、建立遗传咨询，严格婚前检查，加强产前诊断，从而减少血友病患儿的出生。
2、血友病患者应避免剧烈或易致损伤的活动，运动及工作，以减少出血发生的危险。
3、重型病例进行创伤性检查和创伤性治疗前应给予替代治疗。