症状在蜱叮咬后3~12天内突然发生。感染后症状出现得越早(也就是潜伏期越短),症状越严重，可发生剧烈的头痛、畏寒、极度虚弱(衰弱)和肌肉痛。发热可在数天内发展至39.5~40℃,在严重的病例，高热可持续15~20天。发热在清晨可暂时消退，可有干咳症状。在发热的第4天，腕部、踝部、手掌、足底和前臂出现皮疹，迅速蔓延到颈部、面部、腋窝、臀部和躯干。最初，皮疹是扁平、粉红色的，以后稍微凸起，颜色变暗。热水——例如洗热水澡——可使皮疹更明显。大约4天内，由于皮内出血而出现小的紫色区域(瘀斑).当这种区域融合时便可能形成溃疡。侵及大脑的血管时可引起头痛、烦躁、不能入睡、谵妄和昏迷。肝脏可长大，肝脏炎症可引起黄疸，尽管较少见。还可发生气道的炎症(肺炎).也可同时出现肺炎和脑、心损害。虽然不常见，但严重病例可发生低血压甚至猝死。

痰的革兰氏染色在典型情况下可呈短链排列的革兰氏阳性柳叶形双球菌。用多价肺炎球菌抗血清显示荚膜肿胀才能明显证明这些链球菌是肺炎链球菌；这就是 “荚膜肿胀反应”,这一反应可提供直接资料，但检查人员必须有经验，这一技术目前已很少使用。可利用型特异抗血清确定出分离菌株的型别。有的化验室用抗免疫电泳(cie)以确定分离菌株的血清型，或者使用痰液，尿液或其他体液标本进行测定。

目前尚无针对落基山斑疹热的疫苗。驱蜱剂，如间苯甲酰二乙胺可用于任何一个到有蜱寄生的区域的人的皮肤和衣物。这些驱避剂是有效的但偶尔可引起毒性反应，特别在儿童。个人卫生和不断地搜查蜱是预防感染的重要措施。应该谨慎小心地清除蜱，因为如果一个已吸血受染的蜱被手指碾碎时立克次体仍可被传播。乘车进入有蜱的户外地区并无实践意义。然而控制小动物种群的数量有助于减少蜱的数量。杀虫剂也是有帮助的。落基山斑疹热可导致严重病症或死亡。因此，当医生怀疑落基山斑疹热时，在得到实验室检查结果之前应立即给予抗生素。同样的，任何一个生活在森林中的人有发热、头痛或不适感应在得到实验检查结果之前应用抗生素治疗——即使未查到有蜱叮咬。抗生素可明显地降低病死率，从20%降到7%.死亡通常发生于治疗被延误时。病情危重的落基山斑疹热病人常常有血循环不良，可导致肾衰竭、贫血、组织肿胀和昏迷。这些症状也可能与感染的血管大量漏出有关。因此，如需静脉补液，应谨慎地补充以避免增加肺或脑的液体蓄积，尤其是在疾病的晚期阶段。