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先天性肾上腺皮质增生症

先天性肾上腺皮质增生症是一组较为常见的常染色体隐性遗传病,因参与皮质醇生物合成的蛋白质和酶缺陷所致。

由于皮质醇合成不足使血循环中浓度降低,导致皮质醇对垂体的反馈抑制作用减弱,垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)的生成增多。

ACTH升高会刺激肾上腺皮质增生,促使皮质醇前体过度蓄积和/或ACTH依赖性肾上腺类固醇激素通过其他途径过度生成。

先天性肾上腺皮质增生症代表着一组疾病,不同病症的临床表现源于皮质醇生成减少、盐皮质激素和/或雄激素生成减少或增加(取决于缺陷部位)。

先天性肾上腺皮质增生症的患病率在不同人种中存在差异,高加索人种的患病率大约是1/1万~1/2万,部分爱斯基摩人可达到1/282,巴西约1/7500, 我国人群的患病率约为1/2.8万。

先天性肾上腺皮质增生症最常见的原因是21-羟化酶缺陷(21-OHD),占90%以上的病例。

其他形式先天性肾上腺皮质增生症的患病率因地域而异,某类突变常常孤发于特定地区。

最常见的21羟化酶缺陷所致的先天性肾上腺皮质增生症(CAH)主要表现出雄激素过多所致的相关症状,如女性男性化、男性假性性早熟、以及盐皮质激素缺乏的失盐型的表现。

非经典型的21羟化酶缺陷患者则主要是雄激素过多的表现,儿童期单纯阴毛早发育和骨龄超前,青春期和成年女性表现为多囊卵巢样的表现。

其他少见类型CAH具有各自的临床特征。

先天性肾上腺皮质增生症有哪些典型症状?

21羟化酶缺陷

临床表现轻重不一,这取决于酶的缺陷程度。现已发现3种主要的临床表型,即经典失盐型、经典非失盐型(单纯男性化型)和非典型(迟发型)。

血电解质检查:低钠血症和高钾血症见于21-羟化酶缺乏症、3β-羟类固醇脱氢酶缺乏症、P450氧化还原酶缺乏症和类脂性先天性肾上腺皮质增生症;高钠血症和低钾血症见于11β-羟化酶缺乏症和17α-羟化酶缺乏症。
骨龄:骨龄提前见于21-羟化酶缺乏症、11β-羟化酶缺乏症和女性3β-羟类固醇脱氢酶缺乏症;骨骺闭合延迟见于17α-羟化酶缺乏症、P450氧化还原酶缺乏症、类脂性先天性肾上腺皮质增生症和男性3β-羟类固醇脱氢酶缺乏症。
肾上腺超声:如果新生儿存在外生殖器异常和/或危及生命的盐耗,但其他检测无法确诊,则肾上腺超声可作为诊断CAH的一种辅助检查。检查会发现肾上腺肢宽>4mm、分叶状表面或异常回声。
肾上腺CT检查:可有肾上腺增生或结节样表现。
染色体核型分析。

21-羟化酶缺乏症的诊断

先天性肾上腺皮质增生症的患者的治疗目标因年龄而异,但在任何年龄段患者的治疗和整体管理都存在困难。

如21-羟化酶缺陷,在儿童时期,总的目标是取代糖皮质激素和盐皮质激素,从而防止进一步的盐消耗危机,同时减少肾上腺雄激素的分泌,以达到正常生长和骨骼成熟。因此,适宜的皮质激素替代剂量非常重要,过量的糖皮质激素会抑制生长,而替代不足不能遏制生长加速,可导致骨骺闭合过早和身材矮小。

先天性肾上腺皮质增生症急性期如何治疗?

21-羟化酶缺陷症和3β-羟类固醇脱氢酶缺陷的失盐型,出现新生儿失盐和低血压等肾上腺危象者,治疗目标是纠正低血压和脱水、纠正电解质和葡萄糖异常,并纠正皮质醇缺乏。

需尽快静脉输注0.9%的生理盐水或5%的葡萄糖生理盐水,注意忌用含钾溶液,同时使用大剂量的氢化可的松及强效盐皮质激素。

若低钠和脱水不易纠正,则可肌肉注射醋酸脱氧皮质酮(DOCA)或口服氟氢可的松。

先天性肾上腺皮质增生症有哪些一般治疗措施?

失盐型先天性肾上腺皮质增生症(CAH)患者需要注意高钠饮食,同时注意在各种应激状态下,应及时增加皮质激素的用量。

伴有高血压的11β-羟化酶缺乏症和17α-羟化酶缺乏症患者注意低钠饮食,必要时补钾。

先天性肾上腺皮质增生症有哪些药物治疗?

由于个体差异大,用药不存在绝对的最好、最快、最有效,除常用非处方药外,应在医生指导下充分结合个人情况选择最合适的药物。

患者可在医生指导下使用以下药物进行治疗。

糖皮质激素

糖皮质激素治疗既可补偿肾上腺分泌皮质醇的不足,又可抑制过多的ACTH释放,从而减轻雄激素或其他皮质醇前提物质的过度产生,故可改善男性化、性早熟或高血压等,保证患儿正常的生长发育过程。

21-羟化酶缺乏症儿童从新生儿到青春期,推荐使用氢化可的松进行替代治疗。所使用的剂量高于用于肾上腺功能不全的替代剂量,意在抑制促肾上腺皮质激素,以减少过多的雄激素。但每天的剂量分配,早上还是晚上更多尚无定论。

强的松和地塞米松等长效类固醇常用于青春期以后,以免青春期前使用供过于求和使线性生长减少。

盐皮质激素

氟氢可的松主要用于失盐型的患者,使用盐皮质激素替代后,糖皮质激素(氢化可的松)的剂量会相应减少。

对于所有经典型21-羟化酶缺陷症儿童患者,需要使用盐皮质激素替代治疗。盐皮质激素替代治疗通常在4~6月龄后需要逐渐减量,避免诱发高血压。医生通常会根据患者血浆肾素活性和血压检测结果来指导用药剂量。

降压药

主要用于17α-羟化酶缺乏症和11β-羟化酶缺乏症伴有高血压的患者。

性激素替代治疗

主要用于17α-羟化酶缺乏症的患者青春期以后,以维持性征。

先天性肾上腺皮质增生症有哪些手术治疗?

对出生时就有外生殖器性别不清的儿童进行手术治疗是较为复杂的。

经典型先天性肾上腺皮质增生症(CAH)女孩通常需要进行外科重建手术,通常包括阴蒂成形术及阴道成形术。

手术的时机和方法尚存在争议,需要有经验的团队协商解决。

先天性肾上腺皮质增生症是一种终生的疾病,从胎儿期、新生儿期、儿童期、青春期、生育期和特殊应激状态均需得到家庭的特殊照顾。患者家属需要协助监督患者坚持用药,失盐型的患者注意饮食中增加食盐。临床医生及家长均应向儿童说明病情,信息告知的方式应适合患儿的年龄及发育状况,应从较小的年龄开始定期向患儿强化疾病信息,如有必要,需对青春期女孩进行单独的心理辅导,而患者处于青春期和生育期阶段时,应引导其到专业的医疗团队中得到合适的医学指导并及时调整用药。

若父母是经典型CYP21A2基因突变携带者,可考虑进行产前治疗,包括母体使用地塞米松。

这种治疗可阻止受累女性胎儿生殖器的异常发育,但是治疗必须在妊娠极早期就开始。

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