获得诺奖的肿瘤免疫疗法，离我们有多远？
10月8日
“肿瘤免疫治疗的时代已经到来，一切都只是开始！” 肿瘤免疫治疗不是未来，肿瘤免疫治疗的时代已经到来，美国FDA（食品药品监督管理局）已经正式批准了七款肿瘤免疫治疗的抗体药物，其中的O药和K药，也已经在中国正式销售了。
作者：张洪涛（笔名“一节生姜”，宾夕法尼亚大学医学院研究副教授，著有《吃什么呢？舌尖上的思考》、《如果舌尖能思考》；微信公号：一节生姜<ID：yjsjusa>）
2018年10月1日，诺贝尔生理学或医学奖揭晓，获奖者为美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本生物学家本庶佑（Tasuku Honjo），他们对肿瘤免疫治疗做出的巨大的贡献获得世人点赞。
艾利森的研究跟CTLA－4有关，而本庶佑则是首先发现了免疫细胞上的PD-1。这两个分子都跟调节体内免疫系统对癌细胞的监管有关，阻断这些分子的功能，让他们无法发挥作用，就成为一种对癌症治疗的手段，简称肿瘤免疫治疗。
听到这个消息，很多人的反应是：这个获奖的理论全面应用到癌症治疗还需要有多久？
呵呵，肿瘤免疫治疗不是未来，肿瘤免疫治疗的时代已经到来，美国FDA（食品药品监督管理局）已经正式批准了七款肿瘤免疫治疗的抗体药物，其中的O药和K药，也已经在中国正式销售了。
1. 什么是肿瘤免疫治疗？什么又是免疫检查点阻断疗法？
肿瘤免疫治疗，其实是一大类对于肿瘤、癌症的治疗方式，只要是治疗机理上利用了免疫系统、免疫细胞，都可以归入此类。在肿瘤免疫治疗到来之前，癌症的药物治疗方式主要有化疗和靶向治疗，如今患者有了更多、更好的治疗选择。需要指出的是，这些治疗并不是互相排斥的，在有的情况下，联合治疗能够带来更好的效果。
大家平时里也听过“提高免疫力、防癌抗癌”这样的说法，很多保健品所谓“功效”，也都以“提高人体免疫力”为噱头。确实，自从癌症成为危害人类健康的主要疾病以来，现代医学一直在努力探索通过提高免疫系统功能对癌症进行治疗的方法。不过保健品宣传的 “提高免疫力”的功能，其实只是一种概念，到底有什么效果？从来没有被认真证明过。
如今被证明有效的肿瘤免疫治疗有两种，一种是免疫检查点阻断疗法，另外一种是CAR－T免疫细胞治疗（嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法，通过设计嵌合抗原受体，将 T 细胞靶向到癌细胞抗原来治疗癌症，即利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞。），艾利森和本庶佑获得诺贝尔奖的研究，都属于免疫检查点阻断疗法。
免疫检查点是个什么概念？可以把免疫细胞想象成负责安检的武警，路过的细胞都要查一查，如果看到癌细胞，便会将其查杀处理掉。
别看免疫细胞那么威风，但是他们有一个软肋，就是身上有好多“锁”，是免疫细胞发挥作用的掣肘，一旦这些锁被锁住，免疫细胞就失去了对癌细胞的攻击能力。本庶佑发现的PD-1，就是一把这样的锁。
很不幸，能锁住这些锁的钥匙，经常落到“坏人”肿瘤细胞手里。说一个人能干，会说这人有两把刷子，而要说一个癌细胞能搞事，就会说它有两把钥匙，能够掣肘免疫细胞！大家可以脑补一下，挂着几把钥匙的癌细胞，大摇大摆地从免疫细胞面前晃悠过去，免疫细胞拿他们可没有办法。PD-1的天然结合分子PD-L1， 就是一把这样的钥匙。
1992年，本庶佑实验室发现了免疫细胞上的PD-1之后，对这个蛋白的功能其实并不十分清楚[1]。1999年，他的实验室发表了敲除PD-1基因敲除小鼠的研究结果，算是和小老鼠确认过眼神，通过小鼠的实验证明了PD-1有免疫抑制功能，而消除这个PD-1基因后，老鼠就表现出强大的免疫功能，甚至导致自身免疫疾病症状[2]。
PD-1蛋白和CTLA－4的前世今生
另一方面，耶鲁大学的华裔科学家陈列平在1999年从正常细胞和肿瘤细胞里其实也找到了PD-L1，只是对其具体功能不清楚[3]。一开始，陈列平并没有把他们的发现和PD-1联系起来，他们为自己发现的蛋白取了另外一个名字：B7-H1。一年之后，通过本庶佑与美国Gordon J. Freeman 、Clive R. Wood 实验室的合作研究才发现，本庶佑要找的PD-L1, 其实就是B7-H1[4]。2002年，陈列平实验室发现肿瘤细胞表面表达的PD-L1，确实有这种限制免疫细胞的作用，能让癌细胞躲过免疫监控，在肿瘤的动物实验模型里疯长[5]。根据这个发现，陈列平实验室用单克隆抗体阻断PD-L1和PD-1的结合，在小鼠肿瘤模型中取得了很好的治疗效果[6]。不过， 2002年7月，本庶佑已进行了专利申请，提出了用PD-L1和PD-1的阻断抗体来进行肿瘤免疫治疗。
花开两朵，各表一枝。克隆CTLA-4的基因，其实是1987年法国Pierre Golstein实验室的贡献[7]。1991年，Peter Linsley实验室证明了CTLA-4的天然结合配体是CD80 [8]。但是到这个时候，大家都不知道CTLA-4和CD80究竟有什么关系。1994年，Jeffrey Bluestone用抗体阻断了CTLA-4和配体的结合，发现免疫反应有显著增强，因此提出CTLA-4有免疫抑制功能[9]。1995年, 加拿大Tak Mak和美国Arlene Sharpe的研究又成功补刀，同时证明CTLA-4基因敲除的小鼠会自发出现严重的自身免疫性疾病，并迅速死亡[10, 11]，进一步证明CTLA-4有免疫抑制的功能。
艾利森的重要贡献，在1996年才表现出来。在这一年，他的实验室发表了动物实验的论文，证明可以用CTLA-4抗体来增强免疫，进行肿瘤治疗[12]。应该是这个研究，奠定了艾利森在江湖中的地位，而他也在2006年第一次提出了“免疫检查点”的概念，并把PD-1/PD-L1都包括了进来。对比PD-1/PD-L1 和CTLA-4的研究进程，陈列平和艾利森是可比的，他们同样都是用抗体在动物肿瘤模型中进行了试验，证明了免疫检查点阻断有杠杠的抗癌效果，但如果从“免疫检查点”这个研究方向上看，艾利森的试验早发表了7年。
因此，免疫检查点的研究是一个很复杂的事，太多的人都做出了贡献，而诺贝尔奖只允许三人领奖，不见得能很公道地给予每个人应有的点赞。作为吃瓜群众，只需要明白对免疫检查点的阻断，其实就是搞一块橡皮泥（抗体），糊住“钥匙”（PD-L1, CTLA-4）或者“锁”（PD-1），这样癌细胞就不能把免疫细胞的功能锁起来了。
2. 现有的免疫检查点阻断疗法有哪些临床应用？免疫疗法全面应用会带来哪些革命性的变化？
如今，美国FDA已经正式批准了七款用于免疫检查点阻断的抗体药物，用于治疗多种癌症！这其中只有一款是靶向CTLA-4，其余六款都是分别针对PD-1或者PD-L1的抗体。
这些药物主要都是针对晚期的癌细胞，目前只有I药被获准用于非晚期的非小分子肺癌，O药则可以在中晚期黑色素瘤患者手术切除之后进行辅助治疗。在中国，O药和K药在今年6、7月份相继获得批准，而且都迅速开始了正式销售。但是，这并不表示中国的市场的免疫检查点抑制药物就成熟了，国产的此类药物正在进行临床研究，有几家公司进展比较领先，包括信达、恒瑞、君实和百济，应该能够尽快上市。
这些免疫治疗效果到底有多好呢？我们不妨来看一看美国前总统吉米·卡特的病例：
2015年8月，91岁高龄的美国前总统吉米·卡特召开了新闻发布会，宣布自己确诊罹患晚期恶性黑色素瘤！卡特的病情非常不容乐观，因为肿瘤已转移至脑部。作为治疗，医生已经动手术切除肝脏，并将针对脑部四个恶性黑色素瘤转移病灶进行放射治疗。同时，卡特也开始接受K药的治疗。
2015年12月6日，卡特发表声明说，最近一次的脑部核磁共振扫描，发现此前在他大脑中出现的黑色素瘤已经不见了，也没有看到新的癌细胞病灶。
2016年3月，卡特告诉了大家一个好消息：复查结果不错，癌细胞还是不见踪迹!今年10月1日，卡特度过了他的94岁生日，仍然处于癌症后的完全缓解期！
卡特总统和妻子
对于卡特的这种情况，在以前是不可想象的，靠化疗不可能很好控制住病情，更不太可能出现完全缓解！
当然，卡特只是单个病例，并不意味着每个癌症患者都能通过免疫治疗达到完全缓解。但是，临床试验的结果已经表明，在很多种癌症中，免疫检查点阻断疗法的治疗效果都很显著。
以发病率和死亡率双高的肺癌为例，大约30%～35%属于PD-L1高表达（>50%）的晚期非小细胞肺癌，以前只能使用化疗，但是如今只需要使用K药，就能让晚期患者大大延长生存期。
从目前的临床使用情况来看，有一部分接受免疫检查点阻断疗法的患者，效果特别好，病情一但出现缓解，持续时间可以很长。最初接受治疗的一些晚期患者，已经生存了10年以上，这在化疗的时代是不可想象的。
重要的是，免疫检查点阻断疗法所带来的革命性的改变，并不是局限于某种癌症，而是几乎全面开花，给广大的肿瘤、癌症患者带来了希望。据统计，全世界目前在进行临床或临床前研究的免疫检查点抗体，有超过160 个，而截止到2017年9月，总共有1105个涉及免疫检查点抗体的临床试验在进行，大部分试验都是在验证这些药物是否可以联合化疗或者其他治疗方法，以达到更好的治疗效果[13]。
3. 哪些人可以使用免疫检查点阻断疗法？
免疫检查点阻断疗法虽然很有效，但不是万能的。比如说K药，被批准了用来治疗任何一种晚期的肿瘤，但是有个条件，就是患者必须检查出来是dMMR 或者MSI-H。这里dMMR 、MSI-H都是生物标志物，前面提到的K药在非小细胞肺癌一线治疗中使用的PD－L1>50%，也是生物标志物，用于预测患者对治疗是否更有效。
目前跟此类治疗的常见生物标志物为：PD-L1，dMMR，MSI-H，还有TMB。之所以有那么多的生物标志物，是因为没有哪一个可以完美地预测出治疗的有效性。但是，需不需要每个患者在治疗前都先进行一下相关的生物标志物的检查呢？这需要看具体是什么癌，比如晚期黑色素瘤就不需要，因为整体治疗效果很好，但如果是肺癌，晚期患者一线单独使用K药治疗的话就需要，无法进行手术的III期患者在放化疗之后，使用I药维持治疗则不需要。总之，这完全取决于具体药物和具体适应症的要求，无法一概而论。
生物标志物的检查也是一个麻烦的事，有的是通过免疫组化染色，有的是基因测序。要解除生物标志物的限制，就需要通过联合化疗等治疗方式，以提高整体治疗效果。对一些癌症来说，目前的临床试验已经证明这确实可以做到。但是，对于患者来说，最重要的问题却是：一个有效的治疗方法，是否就是对自己最合适的方法？比如对于有EGFR、ALK敏感突变的非小细胞肺癌患者，应该首选靶向治疗，而不是时髦的免疫治疗。
4. 免疫检查点阻断疗法可能会带来什么样的副作用？
相对来说，免疫检查点阻断疗法的副作用优于传统的化疗。想想卡特的治疗，一个90多岁的老人，很难想象可以扛住化疗的副作用，但是对于K药，却表现出很好的耐受性。
当然，这些免疫疗法也不是就没有副作用，相关的副作用可以在很多器官或组织出现，最常见的是皮肤、结肠、肺、肝脏和内分泌器官（如脑垂体或甲状腺）。一般来说，这些副作用大多为轻度至中度，表现为可逆性，及早发现并妥善处理后没有严重后果。
具体说来，免疫检查点阻断疗法最常见的副作用是皮肤症状（如皮疹和瘙痒），CTLA-4抗体的副作用中胃肠道症状（如腹泻）比较常见，而PD-1 / PD-L1抗体的对甲状腺功能的影响比较常见。
如果出现严重或者非常严重的副作用，治疗需要停止，也需要专科医生对副作用的症状进行治疗，比如皮疹需要看皮肤科医生。对于患者来说，出现了副作用，不见得就是毫无希望了，比如研究发现，使用皮质类固醇激素来抑制免疫反应的症状，不一定会对治疗效果有影响[14]。而即便是因为副作用而停止治疗，也不意味着对治疗效果有严重影响。
肿瘤免疫治疗的时代虽然到来了，但是一切只是开始，还有很多研究在进行，目的是为了让更多的患者获得更好的治疗。
参考文献：
1. Ishida, Y., et al., Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J, 1992. 11(11): p. 3887-95.
2. Nishimura, H., et al., Development of lupus-like autoimmune diseases by disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor. Immunity, 1999. 11(2): p. 141-51.
3. Dong, H., et al., B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion. Nat Med, 1999. 5(12): p. 1365-9.
4. Freeman, G.J., et al., Engagement of the Pd-1 Immunoinhibitory Receptor by a Novel B7 Family Member Leads to Negative Regulation of Lymphocyte Activation. The Journal of Experimental Medicine, 2000. 192(7): p. 1027.
5. Dong, H., et al., Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med, 2002. 8(8): p. 793-800.
6. Strome, S.E., et al., B7-H1 blockade augments adoptive T-cell immunotherapy for squamous cell carcinoma. Cancer Res, 2003. 63(19): p. 6501-5.
7. Brunet, J.F., et al., A new member of the immunoglobulin superfamily--CTLA-4. Nature, 1987. 328(6127): p. 267-70.
8. Linsley, P.S., et al., CTLA-4 is a second receptor for the B cell activation antigen B7. J Exp Med, 1991. 174(3): p. 561-9.
9. Walunas, T.L., et al., CTLA-4 can function as a negative regulator of T cell activation. Immunity, 1994. 1(5): p. 405-13.
10. Waterhouse, P., et al., Lymphoproliferative disorders with early lethality in mice deficient in Ctla-4. Science, 1995. 270(5238): p. 985-8.
11. Tivol, E.A., et al., Loss of CTLA-4 leads to massive lymphoproliferation and fatal multiorgan tissue destruction, revealing a critical negative regulatory role of CTLA-4. Immunity, 1995. 3(5): p. 541-7.
12. Leach, D.R., M.F. Krummel, and J.P. Allison, Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science, 1996. 271(5256): p. 1734-6.
13. Tang, J., A. Shalabi, and V.M. Hubbard-Lucey, Comprehensive analysis of the clinical immuno-oncology landscape. Annals of Oncology, 2017: p. mdx755-mdx755.
14. Garant, A., et al., Concomitant use of corticosteroids and immune checkpoint inhibitors in patients with hematologic or solid neoplasms: A systematic review. Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2017. 120: p. 86-92.
6.Renehan, A.G., M. Zwahlen, and M. Egger, Adiposity and cancer risk: new mechanistic insights from epidemiology. Nat Rev Cancer, 2015. 15(8): p. 484-98.
图片来源：图虫创意
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