抑郁症、焦虑症是常见的精神障碍。Baxter等进行的一项系统分析研究显示，抑郁症和焦虑症是中国人最常见的精神疾病。在中国女性中，抑郁症、焦虑症的患病率均为3.3％，而在中国男性中，患病率分别为2.2%和2.0%。




国内外指南均推荐SSRI/SNRI类抗抑郁药作为抑郁症、焦虑症的一线治疗药物。但是，目前这些一线治疗药物仍存在诸多尚未解决的问题，如给药初期症状加重、停药反应、起效延迟和治疗抵抗、对性功能的影响、消化道症状等。因此，阐明焦虑抑郁的疾病机制，研发副作用更少、更为有效的新药，一直是精神疾病领域的关注重点。



5-羟色胺1A（5-HT1A）受体部分激动剂（如坦度螺酮）是临床常用的抗焦虑药物，5-HT1A受体也是精神疾病领域新药研发持续关注的受体靶点。



一、学术观点：焦虑抑郁的发生及SSRIs治疗抵抗与5-HT水平及5-HT1A自身受体增加有关



1. 突触前膜5-HT1A自身受体增加是焦虑抑郁及SSRIs治疗起效延迟和治疗抵抗的原因



5-HT1A受体调节着整个5-HT系统，也是最重要的5-HT受体亚型之一。众多动物研究和药理研究证实，5-HT1A受体在调节包括精神分裂症在内的精神类疾病的认知、情感症状方面发挥重要作用。



已有多项动物研究表明，作为5-HT中缝核-前额叶皮质环路的重要组成部分，突触前膜（中缝核）5-HT1A自身受体的增加是导致焦虑抑郁及SSRIs治疗起效延迟和治疗抵抗的原因。



二、学术观点：5-HT1A受体部分激动剂可直接激动5-HT1A受体发挥抗焦虑作用，又可用于SSRIs的增效治疗



1. 5-HT1A受体部分激动剂改善焦虑的机制



5-HT1A受体部分激动剂既可以激动5-HT1A自身受体使其脱敏，恢复突触间隙5-HT正常浓度，又可直接激动突触后膜的5-HT1A受体，发挥抗焦虑作用。



2. 5-HT1A受体部分激动剂作为SSRIs增效剂抗抑郁的机制



应用SSRIs阻断5-HT转运体（SERT）时，中缝核5-HT神经元胞体树突周围5-HT含量明显增加（突触间隙未见明显增加），5-HT与树突5-HT1A自身受体结合反馈性减少5-HT合成释放，导致突触间隙5-HT含量未能明显增加，这是SSRIs起效延迟的机制。



5-HT1A受体部分激动剂可激动树突5-HT1A自身受体使其下调（脱敏），从而使5-HT能够正常地合成释放，进而使突触间隙5-HT明显增加，发挥抗抑郁药增效作用。



3. 中国多中心临床研究：5-HT1A受体部分激动剂具有抗焦虑作用，并可用于SSRIs增效治疗，且具有良好安全性



一项由北京大学第六医院牵头的为期6周的多中心、随机、平行组对照、开放标签研究，共纳入了全国7个中心的245名（最终完成实验患者数为230人）抑郁伴发高度焦虑的患者（所有患者符合DSM-IV-TR中抑郁症的诊断标准）。患者随机接受SSRIs单药治疗或SSRIs联合坦度螺酮（30-60mg/天）治疗。采用汉密尔顿焦虑量表（HAMA） 总分、汉密顿抑郁量表-17项（HAMD-17）总分及临床总体印象疾病严重度量表（CGI-S）评分进行疗效评估。



结果显示：1）SSRIs联合坦度螺酮治疗，对患者焦虑、抑郁症状的改善显著优于SSRIs单药治疗；2）SSRIs联合坦度螺酮治疗对症状的总体改善程度和缓解率均显著高于SSRIs单药治疗；3）SSRIs联合坦度螺酮治疗的不良事件发生率与SSRIs单药治疗相近。



三、专家观点：5-HT1A受体部分激动剂在临床使用中的优势



1. 直接作用于受体，较SSRIs或SNRIs起效更快



5-HT1A受体部分激动剂（如坦度螺酮）通过直接激动5-HT1A受体发挥作用，较SSRIs或SNRIs起效更快。



2. 坦度螺酮60mg/天改善焦虑疗效优于30mg/d，且安全性相当



一项不同剂量坦度螺酮对广泛性焦虑障碍（GAD）及混合性焦虑抑郁障碍患者的疗效及安全性的研究发现，应用60mg坦度螺酮治疗的患者，在第2、4和8周的焦虑症状改善情况均显著优于30mg坦度螺酮治疗的患者；两组患者均未发生严重的不良反应、停药症状及由不良反应引发的治疗中断。这提示，大剂量（60mg）坦度螺酮比低剂量（30mg）具有更好的疗效，且不会增加不良反应。



3. 综合科室（非精神专科）使用具有明显优势



在坦度螺酮的说明书适应症中，除可用于各种神经症所致的焦虑状态的治疗外，还详细写明该药可用于原发性高血压、消化性溃疡等躯体疾病伴发的焦虑状态的治疗。近年来研究发现，心率变异性可能与焦虑和高血压的发生有关，坦度螺酮可通过对心率变异性的调节发挥其对高血压和焦虑的治疗作用。



4. 其他



除了上述优势外，已有一些研究发现，5-HT1A受体部分激动剂能够改善精神分裂症患者的认知症状和阴性症状，并能减少代谢综合征的发生。



四、专家观点：5-HT1A受体部分激动剂不会增加5-HT综合征的发生风险



5-HT综合征是神经系统5-HT功能亢进引起的一组症状和体征，通常表现为自主神经功能改变、精神状态改变和神经肌肉异常的临床三联征，是有可能危及生命的药物不良反应。既往有研究认为，5-HT综合征是过度刺激脑干和脊髓内5-HT1A受体或5-HT2A受体的结果。鉴于此，国内外指南并不推荐SSRIs与单胺氧化酶抑制剂（如三环类抗抑郁药）及其他5-HT激动剂（如5-HT1A受体激动剂）联用。



5-HT1A受体部分激动剂与SSRIs等药物联用是否会增加5-HT综合症的风险呢？答案是否定的。



首先，人体内仅有5％的5-HT存在于中枢神经系统，另外95％的5-HT均存在于外周，因而当5-HT增多时，会更多地激动外周的5-HT受体，引起自主神经系统及外周神经系统的症状，如血压急剧升高（甚至引发高血压危象）及肌张力增高等。



其次，SSRIs类及三环类抗抑郁药会使得突触间隙5-HT持续增高，因而容易引发5-HT综合征。与该类药物作用机制不同的是，坦度螺酮激动突触后膜的5-HT1A受体发挥的效应是抑制神经活动，不会导致神经元过度兴奋。从上述机制上来说，坦度螺酮的使用甚至会减少5-HT综合征的发生可能。



最后，5-羟色胺综合征为过多的5-HT刺激突触后膜的5-HT受体引起的。坦度螺酮为5-HT1A受体部分激动剂，对突触后膜的5-HT1A受体激动作用仅为5-HT的60％。因而不会使神经活动受到完全的抑制或兴奋。事实上，该药对5-HT系统的调节，更像是发挥着一种“5-HT系统稳定剂”的作用。



因此，认为将5-HT1A受体部分激动剂与SSRIs等药物联用会增加5-HT综合征的风险，这种说法是不科学的。以上三点证明，该类药物的使用，不仅不会增加5-HT综合征的风险，甚至会降低其发生可能。



总结



综上，突触前膜5-HT1A自身受体增加是导致焦虑抑郁及SSRI治疗起效延迟及治疗抵抗的原因。5-HT1A受体部分激动剂既可以直接激动突触后膜5-HT1A受体发挥抗焦虑作用，又可通过激动突触前膜5-HT1A自身受体使其脱敏，恢复突触间隙5-HT的释放，用于SSRIs的增效治疗。



5-HT1A受体部分激动剂在临床使用具有多种优势，如起效较SSRIs更快、大剂量（60mg）使用疗效更好且不增加不良反应、在综合科室焦虑患者（尤其是原发性高血压、消化性溃疡等躯体疾病伴发焦虑状态的患者）应用优势明显，而且，对精神分裂症患者的认知症状和阴性症状有改善作用，并能减少代谢综合征的发生。此外，需要注意的是，5-HT1A受体部分激动剂不仅不会增加5-HT综合征的风险，甚至会减少其发生可能。