来源：国际糖尿病

非酒精性脂肪性肝病的治疗现状

原创： 徐芬 曾龙驿

非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的患病率呈逐年上升的趋势。近年来有关NAFLD的临床研究和管理获得了较大的关注，取得了一定的进展。目前NAFLD的临床诊疗指南国际上有来自美国肝病研究协会发布的（2017年），欧洲肝脏研究学会、糖尿病研究协会和肥胖研究学会联合发布的（2016年），日本胃肠学会和肝脏学会发布的（2015年）多个不同地区的最新指南。在我国，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组于2006 年组织国内有关专家制订了《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》（第1版），并于2010 年进行第1次修订。2018年中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组联合中国医师协会脂肪性肝病专家委员会对该指南再次进行了更新。随着对NAFLD发病机制的认识和对NALFD研究的不断加深，对于NAFLD的治疗观点也有了不断的更新。本文将浅谈目前NALFD的一些治疗现状。

NAFLD是指除酒精和其他明确的损肝因素外，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变以及脂质代谢紊乱为主要特征的临床病理综合征。其疾病谱包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholicsteatohepatitis，NASH）、肝纤维化以及肝硬化。NAFLD在全球的患病率达到25%-30%[1]；我国缺乏全国人口的调查，根据不同地区的情况显示患病率为15%-27%不等[2,3]。NAFLD严重威胁着人类的健康，它不仅与2型糖尿病（T2DM）密切相关，而且可预测T2DM和心血管疾病（CVD）的发生。目前NAFLD的主要治疗目标是降低疾病的活动度，延缓肝纤维化、肝硬化甚至肝癌的疾病进展，减少心血管疾病等并发症的发生。其主要的治疗方式包括生活方式的改善、药物治疗以及手术治疗。

一、改善生活方式

生活方式干预是防治NALFD最重要的基石，主要包括饮食结构调整与运动治疗。饮食构成是影响NAFLD发生发展的重要因素，改善饮食结构可以减少肝脏脂肪含量，有效预防NAFLD的发生，尤其是对于携带有NAFLD易感基因的人群。NAFLD患者应减少总热量的摄入，增加全谷类、膳食纤维、不饱和脂肪酸、新鲜水果蔬菜的摄入；减少饱和脂肪酸、含糖饮料的摄入。葡萄糖和果糖可以促进肝脏合成甘油三酯，与NAFLD的发生密切相关。美国的一项研究显示，低糖饮食可以有效降低青春期男孩NAFLD的肝脏脂肪浸润和改善肝功能[4]。此外，过多摄入果糖与肝纤维化进展风险相关，应减少饮食中果糖的摄入。近年来发现，地中海饮食（指以蔬菜、水果和杂粮为主，以橄榄油等不饱和脂肪酸为主要食用脂肪，较多地摄入鱼类，较少地食用红肉和加工肉类，并且适量饮用葡萄酒的饮食结构）可以防治心血管疾病，降低肿瘤、肥胖、糖尿病和全因死亡率；显著下调NAFLD患者的肝脏脂肪含量，改善其胰岛素敏感性；并且其减少肝脏脂肪含量不依赖于内脏脂肪含量的下降[5]。

在运动方面，NAFLD患者应尽量避免久坐少动的不良生活方式，坚持长期的体育锻炼。运动疗法不仅可以有效降低体脂含量、改善胰岛素抵抗，还可以降低肝酶水平、减少肝脏脂肪变性、改善肝脏组织学结果，是治疗NAFLD安全、经济、有效的方法。在肥胖成人中，通过每周3次、每次30~45分钟蹬功率车的有氧运动，4周即可显著减少肝脏TG含量[6]。在肥胖青少年中，长达12个月的中等强度运动可以有效降低体脂含量和改善肝脏的脂肪变性[7]。12周的中等强度运动虽不能降低体脂含量，也能改善胰岛素抵抗和减少肝脏脂肪含量[8]。NAFLD患者选择运动方式时，应以能长期坚持为原则，并且有氧运动和无氧运动相结合效果更显著。

二、药物治疗

对生活方式干预未能改善的NAFLD患者，可予个体化的药物治疗。目前NAFLD的治疗尚无正式批准的特效药，常用的药物主要用于改善代谢综合征（如胰岛素增敏剂和降脂药）和保肝抗炎、抗氧化、抗纤维化等。

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改善代谢综合征的药物

二甲双胍是2型糖尿病患者的一线用药，人群研究显示二甲双胍可以改善NAFLD患者的肝脏生化指标（转氨酶），但对于能否改善肝脏的脂肪变性和炎症等组织学改变仍存在争议；因此目前尚无明确的证据表明二甲双胍可改善 NAFLD的进展。指南暂不推荐二甲双胍用于单纯的NAFLD/NASH患者，但对于合并了T2DM的NAFLD/NASH患者可考虑使用。吡格列酮作为胰岛素增敏剂，是一种噻唑烷二酮类降糖药物。一项对101例糖耐量受损的NASH患者的双盲安慰剂对照的临床研究显示，吡格列酮可有效改善这些患者的肝脏脂肪变性、炎症、坏死以及肝纤维化[9]；随后18个月的长期观察的结果也证实了它的有效性和安全性[10]。在不合并糖尿病的NASH患者中，12个月的吡格列酮治疗亦可以有效改善NASH患者的肝损伤和肝纤维化[11]。然而，由于其增加骨折和心衰的风险，限制了它的广泛应用。指南推荐其可用于合并/不合并T2DM的NASH患者的治疗，但应充分评估其获益和风险比[12]。他汀类可用于血脂紊乱的NASH/NAFLD患者，有利于预防心血管事件的发生。Meta分析显示，他汀类可以减少肝癌的发生[12]，但仍需要RCT试验予以证实。多中心临床研究显示，GLP1受体激动剂利拉鲁肽可改善NASH患者的肝脂肪变、肝细胞气球样变、肝脏炎症和延缓肝纤维化的进程[14]。日本的研究结果亦表明，利拉鲁肽可改善糖耐量受损的NASH患者的肝功能受损情况和肝组织学变化[15]。但由于尚缺乏大规模的以肝脏为终点事件的循证医学证据，目前利拉鲁肽在临床上可考虑用于合并了T2DM的NAFLD患者的治疗。中山大学附属第三医院的一项临床多中心随机对照研究也显示，在二甲双胍的基础上联合利拉鲁肽治疗T2DM合并NAFLD的患者，在改善血糖的同时，可以进一步有效降低患者肝脏脂肪含量[16]。

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保肝药物：

氧化应激是NAFLD的重要病理生理机制，维生素E是有效的自由基清除剂。维生素E有利于减少肝酶活性，改善肝脏脂肪变和炎症。PIVENS临床研究显示，服用维生素E 800mg/天共96周可以有效改善NASH患者肝组织学[17]。来自日本的研究显示，服用300mg/天超过两年时间可以缓解NASH患者的肝纤维化，尤其是对于转氨酶活性和胰岛素抵抗改善的患者，效果更为显著[18]。然而，由于其长期应用和大剂量应用可能导致的毒性作用以及其可能增加前列腺癌和出血性卒中的风险，维生素E在NAFLD患者的应用仍需谨慎。当应用于NASH患者时，推荐以较小剂量为宜（300~400mg/天）。

其他保肝药物目前主要作为NAFLD综合治疗基础上的一种辅助治疗，包括在临床中广泛应用的水飞蓟素（宾）、双环醇、多烯磷脂酰胆碱、甘草酸二胺、还原型谷胱甘肽、S-腺苷甲硫氨酸、熊去氧胆酸等，其安全性相对较好，但对NASH和肝纤维化的治疗效果目前仍未明确，需要大规模循证医学的证据支持。

综上，目前用于NAFLD治疗的药物虽然种类繁多，但是其安全性和确切的疗效仍需要规范和大规模的临床研究予以证实。

三、手术治疗

减重与脂肪肝的组织学改善密切相关，当减重超过10%的时候，NASH患者肝脏的获益最大。中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组、中国医师协会脂肪性肝病专家委员会发布的《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》指出，NAFLD/ NASH 不是肥胖症患者减肥手术的禁忌证，除非有明确的肝硬化[12]。对于重度肥胖（BMI>40kg/㎡）以及中度肥胖（35 kg/㎡≤BMI≤39.9kg/㎡）的患者，减重手术可以维持长期的减重效果，并且可以有效改善胰岛素抵抗，缓解糖尿病和减少心血管事件的发生。一项前瞻性的临床研究显示，对109例经过肝活检证实NASH的中度肥胖患者进行减重手术后一年，85%的患者NASH消失[19]。因此，对于生活方式干预不能改善的严重肥胖患者，减重手术是值得考虑的选择。

结语

目前尚无特异性治疗NAFLD的药物被批准上市，通过生活方式干预改善代谢综合征及其相关并发症是治疗NAFLD最重要和最基本的手段。对生活方式干预不能改善的患者，运用针对代谢综合征的药物治疗可以改善胰岛素抵抗和血脂紊乱，但对NASH和肝纤维化的治疗效果仍不确定；保肝药物的治疗主要是抗炎和抗氧化应激，但疗效不确切。对于顽固性肥胖合并NAFLD的患者，可以考虑减重手术。

NAFLD是一种多系统受累的疾病，需要多个科室进行联合诊疗，包括内分泌科、肝病科、消化科、心血管科、营养科乃至运动管理科等。因此，设立脂肪肝多学科诊疗模式（MDT），构建标准化的脂肪肝综合管理体系，对改善脂肪肝的管理具有重要作用。

关于NALFD的发病机制仍需加深认识，基于NAFLD的不同环节和靶点的多种新型药物仍在研发和临床验证阶段，让我们期待未来有更多新的、有效的治疗手段来进一步完善NAFLD相对困顿的治疗现状。

参考文献
1. Rinella M, Charlton M. The globalization of nonalcoholic fatty liver disease: Prevalence and impact on world health[J]. Hepatology, 2016,64(1):19-22.
2. Fan J G, Farrell G C. Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease in China[J]. J Hepatol, 2009,50(1):204-210.