来源：肝脏时间（HeparSpace） 公众号

高通量技术的出现使得人们对肝细胞肝癌（HCC）的分子生物学特征有了更深入的了解。为了识别和验证HCC发病机制中最中心的基因，大学健康网络（University Health Network，是一家有着200多年历史的加拿大公司）和多伦多全科医院（Toronto General Hospital）的研究人员通过对 PubMed，Gene Expression Omnibus 和 ArrayExpress 数据库所有公开可用的基因表达数据集进行整合网络分析。



研究分析了涵盖1268名患者的36种出版物的高通量基因表达数据。 这些数据使用网络分析，可视化和图形化TORonto（NAViGaTOR）v3.0进行整合，该软件包用于可视化和分析生物网络。



综合相互作用数据库（IID）用于提供文献驱动和计算预测在综合分析中鉴定出的关键蛋白与其他蛋白的相互作用。然后，研究人员使用igraph库中的中间函数确定HCC中最中心的基因。



为了评估该中心基因过表达的影响，研究人员用含有该基因的质粒转染HepG2细胞系，并另外用雌激素处理。



使用Incucyte评估细胞增殖，并使用Alamar蓝评估细胞活力。 进行基因表达阵列以评估中心基因过表达对癌症相关途径的影响。使用来自癌症基因组图谱（TCGA）的422个HCC患者的数据集评估该中心基因的预后价值。



研究结果发现，雌激素受体1（ESR1）在蛋白蛋白相互作用网络中具有最高的中心性。 通过用ESR1转染HepG2 HCC细胞系并用雌激素处理进行体外验证。验证结果表明伴随ESR1转染和雌激素暴露以协同方式降低HCC细胞活力和增殖。



基因表达阵列进一步证实了ESR1对HCC生物网络的中心作用，显著影响Ras / Raf / MAPK，mTOR，Wnt / B-catenin 和 p53 途径，以及细胞周期，DNA损伤反应和细胞凋亡等细胞过程（p


使用TCGA数据集进行验证证实了ESR1的预后重要性。 在HCC中存在ESR1与显著降低的风险比0.45相关（95％CI 0.32-0.64，p = 4.4 e-06）。



与仅有27.6个月中位存活期的具有低ESR1表达的群组相比，具有高ESR1表达的患者的中位存活期为81.9个月。研究还发现该现象与性别和种族独立相关，尽管ESR1的有益作用在女性中更为明显。




ESR1的中心性为HCC发病率和破坏性的性别差异提供了生物学基础。 由于其对肝癌发生中关键途径的抑制作用，ESR1似乎对HCC具有保护作用。而在体外和患者层面的验证研究支持ESR1在HCC中的关键作用。







2018AASLD论文摘要编号2192

Why Women Develop Less Hepatocellular Carcinoma: The Centrality of ESR1 and the Estrogen Effect