DAA小分子药物是指直接抗病毒（direct-acting antiviral agents，DAA）小分子药物。其中非结构蛋白NS3/4A、NS5B和NS5A是目前DAA的主要作用靶位。NS3/4A丝氨酸蛋白酶参与对HCV病毒多肽链的多位点的裂解和剪切，NS5B在HCV复制过程中编码RNA聚合酶，NS5A复制复合体蛋白在病毒复制和装配过程中起重要作用。DAA通过抑制HCV生命周期中的这些重要病毒蛋白，从不同阶段阻断HCV肝内复制进而发挥抗病毒疗效。 DAA小分子药物是指直接抗病毒（direct-acting antiviral agents，DAA）小分子药物。其中非结构蛋白NS3/4A、NS5B和NS5A是目前DAA的主要作用靶位。NS3/4A丝氨酸蛋白酶参与对HCV病毒多肽链的多位点的裂解和剪切，NS5B在HCV复制过程中编码RNA聚合酶，NS5A复制复合体蛋白在病毒复制和装配过程中起重要作用。DAA通过抑制HCV生命周期中的这些重要病毒蛋白，从不同阶段阻断HCV肝内复制进而发挥抗病毒疗效。[1] NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂 NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂通过与NS3/4A蛋白酶活性中心发生可逆共价或非共价结合，竞争性地抑制酶活性，在翻译后水平上干扰HCV复制，因此能迅速降低HCV RNA水平，提高SVR率。 特拉匹韦（Telaprevir）和波普瑞韦（Boceprevir）2011年5月相继在美国上市的第一代DAA小分子药物，特拉匹韦在美国由Vertex公司上市销售，商品名为Incivek。Incivek为口服片剂，每片含有375 mg特拉匹韦，推荐剂量为每次1125 mg，每日2次，随餐服用。与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联合应用，用于治疗基因1型慢性丙型肝炎成人患者的代偿性肝脏疾病。波普瑞韦由默沙东上市销售，商品名为Victrelis。Victrelis为口服胶囊，每粒含有200 mg波普瑞韦。推荐起始剂量为每次800 mg，每日3次，2次间隔7-9小时，与餐同服。 西咪匹韦（Simeprevir）和阿那匹韦（Asunaprevir）是第2代NS3/4A蛋白酶抑制剂，主要用于治疗基因1、4型HCV感染，疗效优于第1代DAA，且不良反应较少。西咪匹韦由强生和瑞典Medivir公司共同研发，于2013年9月27日获日本药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，之后于2013年11月22日获美国食品药品管理局（FDA）批准上市，后又于2014年5月14日获欧洲药物管理局（EMA）批准上市，由强生在日本上市销售，商品名为Sovriad。西咪匹韦可以通过抑制蛋白质的合成阻止病毒的成熟，该药与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用，用于初治，使用PEG-IFN、使用或未使用利巴韦林治疗的无应答或复发患者的基因型1慢性丙型肝炎病毒的治疗。Sovriad为口服胶囊，每粒含有150 mg西咪匹韦。推荐剂量为每次150 mg，每日一次，与餐同服。阿那匹韦由百时美施贵宝研发，于2014年7月4日获日本药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，商品名为Sunvepra。Sunvepra为口服胶囊，每粒含有100 mg阿那匹韦，推荐剂量为每次100 mg，每日2次，与达卡他韦（Daclatasvir）联合使用，24周为1个疗程。[2] NS5B聚合酶抑制剂 NS5B是RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp），参与HCV RNA复制，根据其结构不同分为核苷类和非核苷类聚合酶抑制剂两大类，这两类药物作用机制不同，可以联合应用。核苷类聚合酶抑制剂（NPI）是经过糖基化或者碱基化修饰的核苷类似物，通过模拟酶的天然底物，竞争作用于NS5B的催化活性位点，插入到新合成的核苷酸链中，使链的延伸终止，从而阻断HCV的生命周期。NS5B的活性位点具有高度保守性，因此对HCV所有基因型均有效。 索非布韦（Sofosbuvir）由吉利德（Gilead）研发，于2013年12月6日获美国食品药品管理局（FDA）批准上市，之后于2014年1月16日获得欧洲药物管理局（EMA）批准上市，后又于2015年3月26日获得日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，由吉利德上市销售，商品名为Sovadi。索非布韦是一种HCV NS5B RNA依赖型RNA聚合酶抑制剂，该聚合酶对病毒复制有重要作用。该药作为组合抗病毒治疗方案的一部分，用于慢性丙型肝炎（CHC）感染的治疗。Sovadi为口服薄膜衣片，每片含400 mg索非布韦。推荐剂量为每次400 mg，每日1次，随餐或空腹服用均可。 其他NS5B核苷类聚合酶抑制剂还有Mericitabine（RG-7128）、ACH-3422、MK-3682等。 非核苷类聚合酶抑制剂（NNPI）以非竞争方式与NS5B聚合酶催化部位的变构位点结合，在延伸复合物形成前，导致多聚蛋白复制复合体的重要构象发生改变，从而抑制NS5B聚合酶活性中心的催化效率，干扰病毒的体内复制过程。与核苷类聚合酶抑制剂相比，非核苷类聚合酶抑制剂基因屏障较低，容易发生耐药，停药后易复发，且不能对所有基因型均有抗病毒作用。 Dasabuvir由艾伯维研发，于2015年1月15日获得欧洲药物管理局（EMA）批准上市，商品名为Exviera。Dasabuvir是一种丙肝NS5B RNA聚合酶抑制剂，通过联合给药，用于丙型肝炎病毒感染的治疗。Exviera为口服片剂，每片含有250 mg Dasabuvir。推荐剂量每次250 mg，每日2次，早晚各1次。[2] NS5A复制复合物蛋白抑制剂 NS5A复制复合物蛋白抑制剂（RCI）通过抑制NS5A的高度磷酸化，或改变NS5A的亚细胞定位，从而干扰HCV病毒基因组的复制和子代病毒组装过程。NS5A复制复合物蛋白抑制剂是目前已知抗病毒活性最强的小分子抑制剂，对HCV各个基因型均有较好的抗病毒效果。 Daclatasvir由百时美施贵宝研发，于2014年7月4日获日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，之后于2014年8月22日获得欧洲药物管理局（EMA）批准上市，后又于2015年7月24日获得美国食品药品管理局（FDA）批准上市，由百时美施贵宝上市销售，商品名为Daklinza。Daclatasvir是HCV NS5A复制复合体抑制剂，用于治疗丙型肝炎病毒感染。Daklinza为口服片剂，每片含有60 mg Daclatasvir。推荐剂量为每次60 mg，每日1次，与Asunaprevir联合用药，24周为1个疗程。[2] DAA小分子药物临床应用展望 近年来研究发现的直接作用抗病毒药物(Direct Acting Antiviral agent，DAA)给难治性丙肝带来了希望。 尽管DAA联合标准方案治疗初治的或治疗失败的基因1型慢性丙肝患者取得了令人鼓舞的效果，给这些患者带来了希望，但仍面临诸多挑战：首先这些DAA小分子药物的疗效取得均建立在联合标准方案的基础上，从而药物的副反应可能增加，患者的耐受性降低，而且，还存在一些不适合或不能耐受标准方案治疗的慢性丙肝患者，无法获益于新的联合治疗方案。其次，DAA小分子药物单药治疗，特别是蛋白酶抑制剂类药物，虽然可获得较理想的HCV抑制，但HCV很容易发生耐药突变，一般治疗2周左右即可产生耐药突变。近来研究还发现很多基因1型慢性丙肝患者在基线水平就已存在这些药物的耐药位点，影响药物对HCV的抑制作用。另外用药后还容易出现多耐药位点。 总之，DAA小分子药物的研究方兴未艾，新的药物不断出现，给一些难治性丙肝患者带来了希望，已成为抗HCV药物治疗研究的重要方向，随着低耐药、高疗效、副作用少的此类药物不断开发，以及新的药物联合方案的研究，相信在不久的将来必将给慢性丙肝的治疗带来新的突破。