随着2018年诺贝尔生理或医学奖揭晓，肿瘤免疫治疗再次成为备受瞩目的焦点。肿瘤免疫治疗是基于机体免疫系统对恶变细胞的监视和清除作用，通过外源性地补充免疫激活信号或效应细胞，或解除肿瘤对抗微环境中免疫细胞的抑制，达到增强抗肿瘤免疫，控制和杀伤肿瘤的目的。



根据干预手段的作用对象，可将肿瘤免疫治疗分为：

作用于患者免疫系统的主动免疫治疗

如目的在于强化免疫细胞功能的非特异的免疫调节治疗(INF-γ、IL-2等)、抗原依赖的肿瘤疫苗疗法(核酸疫苗、DC疫苗等)、以及T细胞功能调节治疗(CTLA-4抑制剂、PD-1/PD-L1抑制剂等)

直接靶向肿瘤细胞的被动免疫治疗

如抗肿瘤单克隆抗体(利妥昔单抗、曲妥珠单抗等)、过继细胞输注(CAR-T细胞、NK细胞等)。



在肺癌中，免疫治疗成为继靶向治疗后最有前景的治疗手段，在各种免疫治疗中，免疫检查点研究最多，尤以PD-1/PD-L1为著。PD-1是一种在T细胞被诱导后表达的蛋白，其配体包括PD-L1和PD-L2，其中肿瘤细胞主要表达PD-L1，当PD-1与PD-L1结合后，抑制效应T细胞的功能，实现免疫逃逸。免疫治疗的免疫检查点抑制剂即阻断这一过程，实现抗肿瘤治疗。下面我们将重点讨论PD-1抑制剂在肺癌中的应用及免疫治疗预测标记物的探索。





PD-1/PD-L1抑制剂为NSCLC的二线治疗扔下多枚重弹?

2015年CheckMate-017和CheckMate-057相继成功让Nivolumab称霸NSCLC二线治疗地位，其中CheckMate-017及CheckMate-063证实了Nivolumab二线治疗肺鳞癌的有效性及安全性，让一线治疗进展的肺鳞癌有了新的选择。Pembrozilumab作为第二个PD-1抑制剂，再次为NSCLC的二线治疗扔下一枚重弹，KEYNOTE-010研究中，Pembrozilumab组患者的生存期长于化疗组6.7个月，但是，Pembrozilumab与Nivolumab不同的是，其更加关注PD-L1表达的人群，即TPS≥1%的人群。KEYNOTE-010研究中，随着PD-L1表达升高，Pembrolizumab治疗OS获益越多，在高表达人群中，即TPS≥50%，可以看到最显著的生存期。Atezolizumab作为后起之秀，在POPLAR研究中，Atezolizumab组的2年总生存和3年总生存优于多西他赛组，且无论鳞癌还是非鳞癌，Atezolizumab组的OS均获益明显。OAK研究显示Atezolizumab组的疾病缓解率达31%，明显优于化疗组的11%，再次巩固了Atezolizumab在NSCLC二线治疗中的地位。基于上述研究，Nivolumab、Pembrozilumab及Atezolizumab在2015及2016年相继被FDA批准用于晚期NSCLC患者的二线治疗，Nivolumab及Atezolizumab无需进行PD-L1检测，而Pembrozilumab针对的人群为PD-L1≥1%的NSCLC患者。



PD-1/ PD-L1抑制剂一线治疗晚期NSCLC;需重点探索免疫治疗精准而敏感的预测标记物

继PD-1/PD-L1抑制剂二线治疗NSCLC的成功，Pembrozilumab首先进行了一线治疗NSCLC患者的探索。KEYNOTE-024研究中纳入无EGFR基因突变、无ALK基因融合的PD-L1高表达(TPS≥50%)的晚期NSCLC患者，研究结果显示，与含铂两药化疗相比，Pembrozilumab组的PFS达10.3个月，远远长于化疗组的6.0个月。2016年，Pembrozilumab被FDA批准用于无驱动基因表达且PD-L1高表达(TPS≥50%)的晚期NSCLC患者的一线治疗。不幸的是，Nivolumab在探索一线治疗晚期NSCLC患者的道路困难重重。CheckMate-026研究中显示，在PD-L1高表达(TPS≥50%)的晚期NSCLC患者中，Nivolumab组与化疗组的PFS分别为4.2和5.9个月，两组的生存期并无差异，研究结果仅提示Nivolumab组的安全性更佳。这一研究结果与KEYNOTE-024形成鲜明对比，两种相似的药物为何产生不同的结果，更多的解释为患者选择不同所致，因此，探索免疫治疗精准而敏感的预测标记物，将成为重点研究问题。对于Atezolizumab一线治疗NSCLC患者，BIRCH研究显示Atezolizumab一线治疗PD-L1阳性晚期NSCLC有效，OS接近2年，TC3或IC3患者ORR更高，因此，不久的将来，Atezolizumab将会被FDA批准用于NSCLC患者的一线治疗。



总体客观缓解率不尽人意?精准筛选人群?此外，目前对PD-L1检测面临多方面问题

虽然PD-1/PD-L1抑制剂在晚期NSCLC患者一线及二线治疗中显示良好的生存获益，但总体客观缓解率不尽人意。KEYNOTE-024研究中，Pembrozilumab组的生存期虽优于化疗组，但客观缓解率仅为44.8%。此外，CheckMate-017中，Nivolumab的客观缓解率仅仅为20%。再者，Nivolumab及Pembrozilumab两种相似的药物在一线治疗NSCLC患者中产生不同的结果。因此，寻找免疫治疗预测标记物成为目前急需解决的问题。

目前用于预测NSCLC免疫检查点抑制剂疗效的标志物主要为PD-L1和肿瘤突变负荷(tumor mutation burden，TMB)。CheckMate-057、KEYNOTE-010、KEYNOTE-024研究中均证实PD-L1表达可作为PD-L1抑制剂的预测标记物，但在CheckMate-017中发现，无论PD-L1表达如何，患者的PFS、OS及ORR与化疗组均无差异。此外，OAK系列研究中，PD-L1表达阴性或者低表达组的患者仍能从Atezolizumab治疗中获益，提示PD-L1表达并非单独的预测标记物。肿瘤突变负荷(tumor mutation burden，TMB)作为另外一种预测标记物备受关注。TMB是指肿瘤样本中，所评估基因的外显子编码区每兆碱基发生置换、插入、缺失突变的总数。TMB的高表达可以增加免疫原性和新抗原数量，这些都可以被T细胞识别，从而增加抗肿瘤免疫反应。CheckMate-026研究中，Nivolumab在PD-L1表达(TPS≥50%)的人群中，未能在晚期NSCLC患者的一线治疗中显示出显著的生存及疗效获益，但其回顾性分析却显示，高TMB患者的客观缓解率与PFS均优于化疗组，且PD-L1高表达和高TMB组获益更加明显。对于NSCLC患者的免疫治疗，PD-L1是NSCLC免疫治疗的重要分子标记，但并非是免疫检查点抑制剂通用的预测标志物。提示需联合多种预测标记物预测免疫治疗疗效。目前，新发现的标记物还包括肿瘤浸润淋巴细胞、DNA损伤应答等，优化预测标记物「组合」成为探索重点。

此外，目前对PD-L1检测面临多方面的问题，包括生物学、检测技术及组织来源等问题。对于肿瘤生物学方面，瘤间及瘤内异质性、细胞类型(免疫细胞VS 肿瘤细胞VS两种细胞);检测技术方面涉及不同的检测抗体及平台、不同的阈值及判读的主观性;组织来源的问题亦涉及多方面，如原发部位亦或转移灶、细胞学标本或组织学标本、新鲜或者储存标本、组织标本的质量等。截止目前，无相关抗体获得CFDA批准用于临床检测。



免疫联合不同药物治疗的研究正在如火如荼进行

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免疫联合化疗

在免疫联合化疗的模式中，化疗通过杀伤肿瘤细胞，显著降低肿瘤负荷，减轻由肿瘤介导的免疫抑制，同时杀伤肿瘤细胞，促进肿瘤抗原释放，从而增加肿瘤的免疫源性，最终增加免疫治疗的活性，进一步提升疗效。KEYNOTE-189研究中，与顺铂或卡铂加培美曲塞相比，Pembrozilumab联合顺铂或卡铂加培美曲塞的三联治疗延长了患者的PFS及OS，且该研究发现，无论PD-L1表达如何，三联疗法均获益。IMPower系列研究中，如IMPower130-132及IMPower150的初步结果均显示免疫联合化疗的优势。但是，联合治疗是否加剧药物毒副反应，是否需要调整药物剂量等问题仍需不断探索。

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免疫联合靶向治疗

有研究证实，相较于化疗，靶向治疗可迅速减轻肿瘤负荷，释放肿瘤抗原，因此，从理论上来讲，免疫联合靶向可能使患者获益。但在TATTON研究中，Durvalumab联合Osimertinib治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者，因为联合治疗导致的间质性肺疾病发生率较高而提前终止，因此，探索联合治疗剂量、治疗频率，序贯抑或同步仍需探索。

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免疫联合抗血管生成治疗

有研究显示免疫系统PD-1/PD-L1存在相互促进作用，为两者的联合提供理论基础。CheckMate-012研究对比Nivolumab和Nivolumab联合贝伐珠单抗维持治疗NSCLC患者的生存期及疗效，截至目前，两组的ORR无明显差异，期待生存期的结果。

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双免疫治疗

PD-1/PD-L1与CTLA-4的作用机制不同，两种类型药物的联合能否提高抗肿瘤活性呢?CheckMate-227研究显示，在高TMB的非小细胞肺癌患者中，Nivolumab联合Ipilimumab一线治疗的PFS明显优于化疗，目前仍未达到OS。双免疫治疗的优势势不可挡，可联合治疗带来的免疫相关不良反应势必阻挡其临床应用，因此，仍需不断探索最优化的治疗频率及治疗剂量。

免疫联合不同药物治疗的研究正在如火如荼进行，探索不同药物组合，期待联合治疗疗效，关注联合治疗安全性，将成为探索重点。



免疫治疗在小细胞肺癌中可能会显示较好的疗效?探索在不断进行

小细胞肺癌是具免疫源性的肿瘤，免疫治疗在小细胞中可能会显示较好的疗效。2018年，FDA批准Opdivo用于治疗既往经过含铂化疗和至少一种其他疗法治疗过的广泛期小细胞肺癌。同时，小细胞肺癌中免疫治疗正在由后线向维持治疗、一线治疗迈进，联合治疗也是其探索的重点。Impower133是第一个在小细胞肺癌成功的Ⅲ期研究，结果显示Atezolilumab联合化疗的OS和PFS分别达到12.3个月和5.2个月，而单独使用化疗组的OS及PFS仅为10.3及4.3个月。目前，小细胞肺癌的免疫治疗的探索仍在不断进行，包括CAR-T、NK细胞等，使其免疫治疗更加完善及高效。

免疫检查点抑制剂成为晚期肺癌患者的重要选择，无论在一线、二线治疗中，均占据重要地位，但是联合模式、预测标记物、治疗时间仍需不断探索。