2017-03-27来源：医脉通
隐球菌性脑膜炎（CM）是大部分HIV感染高发地区成人脑膜炎最常见的原因。在美国，非HIV相关CM约占CM相关住院的1/4，是CM相关死亡的1/3。近年来，国内隐球菌感染也呈上升趋势，并开始出现AIDS合并隐球菌感染的报道。CM起病多为亚急性和慢性，误诊率一直很高，没有得到及时正确诊治是CM预后不佳的重要因素之一，早期诊断治疗是降低其病死率的重要措施。

CM临床特征及诱发因素

CM主要是由隐球菌属中的新生隐球菌侵犯中枢神经系统而引起的一种深部真菌病。因此，CM患者常伴有神经系统症状，典型特征包括头痛、精神状态改变，以及发烧、恶心和呕吐。HIV感染患者从症状出现到疾病表现的中位时间为2周，非HIV CM患者为6～12周。许多患者会出现视觉症状，如复视，在疾病后期还会出现高CSF压力、继发视觉降低，和/或累及视神经和神经束。若不经治疗，疾病会继续进展，出现精神混乱、癫痫、降低意识水平，最终昏迷。很多患者还会累及肺部，虽然在HIV-相关CM患者中，这常被忽视或误诊为肺结核。

很多免疫缺陷疾病与隐球菌性脑膜炎相关。（见表1）特发性CD4+淋巴球减少症（ICL）是最常见的危险因素。隐球菌病还与单基因突变引起症状相关。



CM诊断

CM患者CSF参数特征包括白细胞计数升高、淋巴细胞优势、CSF蛋白增加及CSF葡萄糖较低。在HIV相关隐球菌性脑膜炎患者中，CSF白细胞计数较低（中位值15 × 106 cells/L），且通常是正常的。有关HIV相关隐球菌性脑膜炎的诊断应该问题不大，由于其较高的真菌负担。脑脊液墨汁涂片的诊断敏感性为70%～90%，该测试阴性的病例可通过检测隐球菌抗原和细胞培养进行诊断。不过，截至目前，基于乳胶凝集测试的抗原检测一直未在高负担、资源有限的地区广泛应用，虽然其敏感性和特异性很高。

近年来，国内已成功建立了ABC-ELISA、双夹心ELISA、免疫放射测定法检测新生隐球菌抗原，具有极高的检测特异性和敏感性。国内外较多报道均证实PCR技术在快速诊断方面具有较高的准确性及敏感性，两轮PCR技术从获得临床标本到鉴定病原菌仅需6～8h。

血清或脑脊液单克隆抗体检测也有较高的敏感性和特异性，在疾病的早期阶段可检测到很低浓度的抗原，并可监测疗效和评估预后。

CM治疗

抗真菌治疗

临床用于CM抗真菌治疗的药物主要有3类：多烯类抗生素、三唑类及其衍生物、丙烯胺类。

1.多烯类 通过结合真菌细胞膜上的麦角固醇，使真菌细胞膜通透性增加，胞内成分外漏，导致真菌死亡。目前用于临床的该类药物有：两性霉素B脂质体复合物、两性霉素B胶态分散体、两性霉素B脂质体。

2.三唑类 通过抑制真菌核酸形成而抑制真菌繁殖。氟康唑在脑脊液中浓度高、起效快，目前推荐在急性感染早期，两性霉素B未达有效治疗剂量时合用氟康唑。

3.丙烯胺类 通过抑制角鲨烯环氧化酶，致细胞膜破坏，细胞死亡。氟胞嘧啶口服可达有效抑菌浓度，但易产生耐药性，不宜单独使用。

颅内高压的控制

半数感染HIV的CM患者的CSF压（opening pressure）>25 cmH2O，约1/4患者的颅压>35 cmH2O。高颅压与更严重的症状相关，包括头痛、恶心、第六神经麻痹继发复视以及精神状态改变等。可使用白蛋白、呋塞米、甘露醇等脱水药物控制颅压。若检测到患者颅压升高幅度在2.4kPa 之上，在脱水药物使用同时予以持续腰穿脑脊液引流，使颅压低于2kPa 或降为原先水平的一半。

药物选择方案

十几年来，有关CM一线抗真菌治疗的推荐一直没有什么变化，很多研究显示两性霉素B+氟胞嘧啶治疗是清除感染的最快速方法，幸存者从联合用药中的获益优于两性霉素单独治疗。（见表2）

表2 隐球菌性脑膜炎的抗真菌治疗


总结

➤ HIV阴性的CM患者相对少见，但其死亡率与HIV相关疾病同样高。因此，在所有淋巴细胞性脑膜炎病例中都必须排查CM。

➤ 两性霉素B联合氟胞嘧啶仍是诱导治疗的选择，其对幸存者的益处大于两性霉素B单独治疗。

➤ 测量CSF压（opening pressure）并适当管理CSF压能够降低死亡率。

CM是一种严重影响患者生命的深部真菌病，目前完全有效的治疗手段并不多，主要体现在切实有效的药物，一般早期患者治愈率较高。加强对隐脑的基础和临床研究，如毒性因子及有关新药的研究、体外药敏试验与体内效应相关性研究、真菌耐药机制研究、治疗方案的不断优化及并发症的治疗等是我们面临的艰巨任务。