地中海贫血（简称地贫）是世界范围内常见的、对人类健康影响极大的单基因遗传疾病之一，在我国以广东、广西、云南等地区较为常见，妊娠合并地中海贫血可造成严重的围产期并发症和不良妊娠结局。地中海贫血的分型和诊断需靠产前筛查和基因检测才能确诊。

一、如何分类？

1. α-地中海贫血

α-地中海贫血是由于α珠蛋白基因缺失或点突变，使α链合成受到抑制而引起的贫血。95%以上的α地贫是由于α基因缺失引起的，缺失型α地贫常见表型有静止型、标准型、血红蛋白H（HbH）病和重型α地贫；约5%的α地贫是由于α基因点突变引起，称为非缺失型α地贫。

表1 α-地中海贫血分类

2. β-地中海贫血

β-地中海贫血是β珠蛋白基因突变导致β链产生减少或缺失，引起HbA缺失所致。β地中海贫血的分类基于分子突变类型或临床表现。杂合突变者为轻度β地中海贫血，纯合突变者为重度β地中海贫血（库利氏贫血）或相对较轻的中度地中海贫血。重度地中海贫血者贫血严重伴有髓外造血、性成熟迟缓、生长停滞。

β地贫的诊断依据为： 血常规提示平均红细胞容积（MCV） ＜ 82 fl，平均红细胞血红蛋白量（MCH）＜ 27 pg，血红蛋白（Hb）降低，贫血的形态学分类呈小细胞低色素性贫血，大小不均，浅染，可见异型红细胞，血红蛋白电泳分析血红蛋白A2（ HbA2） ＞ 3. 5，HbF 正常或升高，基因诊断依据DNA分析。

二、筛查对象及如何筛查？

对孕前或围产保健检查的患者夫妻双方进行血常规检查初筛地贫。若一方MCV ≥ 82 fl，可排除生育重型地贫儿的可能；若双方均为MCV ＜ 82 fl，需进一步抽血行Hb电泳分析检查，如血红蛋白电泳分析结果提示HbA2 ＞ 3. 5，则应怀疑为β地贫基因携带者，如HbA2 ≤ 2. 5，亨氏小体阳性，则建议配偶行MCV、Hb分析。根据双方血常规的MCV项，Hb电泳分析，双方为同型基因，则建议行产前诊断。双方血常规的MCV和Hb电泳分析提示，如一方为α地贫，另一方正常，则正常婚育；如一方为α地贫，另一方初诊为β地贫，建议双方行α地贫基因诊断，如进一步基因诊断考虑一方α地贫，另一方β地贫，则正常婚育；如一方为α地贫，另一方为β复合α地贫，建议行产前诊断。

在遗传咨询方面，若夫妇双方都是标准型-1，即--/αα，则每次妊娠有1/4的机会生育水肿胎；如夫妇一方是标准型-1，即--/αα，另一方是标准型-2，即-α /-α，每次妊娠有1/4的机会生育HbH；如夫妇一方是标准型-1，即--/αα，另一方是静止型，即-α /αα，每次妊娠有1/4的机会生育HbH；夫妇双方都是轻型β地贫携带者，每次妊娠有1/4的机会生育重型β地贫儿。

三、地贫筛查及诊断注意事项

1. 血常规检查

以MCH ＜ 27 pg 或MCV ＜ 82 fl 为筛查标准，如出现上述筛查结果阳性，随后应该进行血红蛋白电泳，但同时应注意进行血清铁代谢相关指标的检测，排除缺铁性贫血的可能性。

2. 血红蛋白电泳分析

主要看各血红蛋白组分的比例（ A、F、A2），是否有异常条带（ 异常Hb条带），若血红蛋白电泳结果出现HbA2 ＜ 2. 5，则高度怀疑为α地贫基因携带者； 若出现HbA2 ＞ 3. 5，则应怀疑为β地贫基因携带者；若F值明显升高，提示δβ地贫；若出现H带，提示HbH病；若出现异常条带，提示异常Hb。

3. 基因诊断

检查结果如果是阳性，说明所检测样品含有此种突变，如果是阴性结果只能说明所检测样品不含所检测的突变类型，必要时可根据受检个体表型行进一步基因缺陷类型检测。

四、妊娠合并地贫产前诊断

1. 脐血穿刺术

缺点是必须要等到妊娠18周之后才能进行胎血取样的操作，如发现胎儿受累，则只能实施晚期选择性流产。目前，晚期胎儿血液取样几乎已被胎儿DNA分析所取代。

2. 羊膜腔穿刺术

适用于就诊时孕周较大而无法进行绒毛活检术的夫妇，或者无法获取绒毛组织者。

3. 绒毛活检术

通过超声引导下经宫颈吸取绒毛和超声引导下经腹绒毛取材都可以获得高质量的绒毛组织用于胎儿DNA诊断。

4. 无创检查

胎儿有核红细胞目前被认为是进行无创产前诊断最佳的靶细胞，常用的获取方法有磁激活细胞分选法、抗α珠蛋白抗体标记染色、显微操作等。优点是有效地避免各种穿刺给孕母和胎儿造成的各种损伤，降低风险，但难度大、价格高、耗时长，尚未广泛用到临床。

5. 植入前遗传学诊断

应用分子生物学技术去除携带严重遗传性疾病的胚胎，在胚胎植入前进行相应的基因检测，选择正常胚胎植入宫内，从而获得健康的胎儿，在国内已有成功案例。

五、孕期如何管理地中海贫血？

目前地中海贫血还没有很高效的治疗方法，在临床上常用的方法可以分为两大类：药物治疗和基因矫正。药物治疗包括早期的5-氮胞苷、羟基脲和丁酸盐类药物。基因矫正包括补偿策略的珠蛋白基因治疗以及造血干细胞移植治疗。

妊娠合并地中海贫血属于高危妊娠，需有经验的产科医生进行系统管理。即使诊断明确的地贫孕妇，孕期仍需动态复查血常规，观察贫血严重程度的变化，如达到输血指征则考虑输血纠正贫血。轻度地中海贫血多引起轻度无症状性贫血。未检测铁密度前不推荐更换超出预防性用量的铁。

胎儿生长发育需通过超声检查进行监测。对胎儿生长未达标的患者，需进行胎儿监测。分娩方式需个体化，剖宫分娩必须有产科指征。