2017-01-06 刘科 等 中华医学网 瘢痕疙瘩是人体皮肤的一种良性肿瘤，以成纤维细胞的过度增殖分泌、胶原纤维的过度杂乱沉积为主要病理特点，临床上主要表现为体表的单个或多个质硬、充血并具有广泛侵袭性的块状肿物。耳部瘢痕疙瘩亦为瘢痕疙瘩的一种，常见于耳垂、耳轮等部位，往往有明显的病因，如穿耳孔、外伤、烧伤等。其质地坚硬、充血明显，大部分呈圆球形或椭球形，基底宽窄不一，自发浸润式生长甚至侵蚀软骨，且无自行萎缩趋势，严重者影响美观甚至患者的心理健康。 耳部瘢痕疙瘩的发病机制非常复杂，难以用单一学说解释。目前研究发现转化生长因子(transforming growth factor β，TGF－β)是最强的炎性反应因子之一，可以招募炎性细胞，促进成纤维细胞分泌胶原，被认为是瘢痕产生的元凶。瘢痕疙瘩中TGF－β的浓度及其受体均呈上升态势，用适当方法阻断TGF－β通路，成纤维细胞的分泌增殖能力均下降。此外，瘢痕疙瘩中存在干细胞，正是这些干细胞使瘢痕疙瘩具有肿瘤的特性，不断地增殖并向周围浸润。瘢痕疙瘩的胶原代谢也存在异常，其Ⅰ型胶原/Ⅲ型胶原的比率高达17∶1，胶原粗大且分布无序，而且在miRNA水平，也发现了miR－196a下调导致的胶原分布紊乱。与此同时，瘢痕疙瘩中的诸多细胞因子也存在着异常，结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、白细胞介素(IL)6等水平均有所升高。此外有日本学者发现，瘢痕疙瘩与脂类代谢也存在着密切关系。 复杂的病因给耳部瘢痕疙瘩的治疗带来极大的困难，使得单纯手术的复发率极高，近年来随着治疗手段的增多，多种方法综合性治疗使治愈率逐渐提高，可以将治疗方案总结为以下三类。 手术治疗 手术切除目前仍为治疗耳部瘢痕疙瘩的首选治疗方式。虽然单纯采用手术治疗复发率极高，但手术仍可以快速清除增生的瘢痕组织，并达到美容整复的效果。国内外广泛认同术中减少创口的张力是手术成功的关键，为了达到减少张力的目的，在尽量减少切口的原则下，可以从临近处转移皮瓣覆盖创面。美观亦为不可忽视的问题，无论耳垂还是耳廓瘢痕疙瘩，都应做到保证耳部外形的完整、美观和左右对称。因此，在切除的过程中，瘢痕疙瘩表面的皮肤可以酌情保留，以作为皮瓣填补创面，亦可作为中厚皮片打包加压回植覆盖创面。当创面较大且瘢痕表面皮肤不宜保留时，可以选择异位植皮。植皮会产生皮片大小回缩的现象，有人采用皮下蒂岛状皮瓣，成功地克服了这一难题。缝合时应注意采用单股缝合线以减少切口处的炎性反应，切口两侧真皮层和表皮层要严格对合，并酌情尽早拆线，以防止针眼瘢痕的产生。若瘢痕疙瘩合并感染，需要局部换药或全身用药，待感染痊愈后再行手术。需要注意的是，单纯手术而不联合其他治疗方法，耳部瘢痕疙瘩的复发率高达45%～100%。 药物治疗 药物注射是治疗耳部瘢痕疙瘩非常有效且经济的方法之一，既可以作为一种独立的治疗措施，亦可以作为其他治疗的辅助手段。对于增生程度轻微、体积不大、未造成外形明显改变的耳部瘢痕疙瘩，单纯采用药物注射治疗，既有效又经济，患者承受的痛苦小，复发率也很低；而对于手术、放疗后的患者，药物注射亦可作为辅助的治疗措施。 皮下注射的药物有多种，最有效的是糖皮质激素，临床上常用的药物为曲安奈德和倍他米松。其主要机制是通过抑制2－M球蛋白来抑制胶原纤维的合成，促进胶原的降解；并通过抑制VEGF来抑制成纤维细胞的增殖；降低创面细胞中TGF－β的合成和释放。因此，多次反复注射糖皮质激素，可以使瘢痕中的纤维组织降解，瘢痕逐渐缩小。曲安奈德起效快，1～2 d血药浓度可达峰值，但药效维持时间短，半衰期为1周左右。倍他米松因含有长效和短效两种成分，其药物维持时间较长，可达2～3周，因此其注射频率以3周左右1次为宜。临床中常用2%利多卡因按照一定的浓度配比联合进行皮下注射，在一定程度上可以缓解注射后的疼痛，但其更重要的作用是稀释药液。有学者认为，在病程中，只有适当减少药物注射浓度直至逐渐停药(而不是突起突止)才是治疗瘢痕疙瘩最有效的方案。尽管病程中瘢痕会出现反复，但通过药物浓度的调节，仍可以达到痊愈。为了缓解注射时的疼痛，有的学者采用冷冻麻醉的方法，在注射前采用专门的冷冻器来冷冻患处，收到了良好的镇痛效果。 但糖皮质激素注射也有自身的缺陷。相对于手术切除而言，糖皮质激素治疗过程长，一旦中途停止，瘢痕疙瘩甚至呈反跳式生长；瘢痕内注射糖皮质激素会让局部剧痛，很多患者产生恐针的心理；长期应用糖皮质激素，药物的不良反应也会愈加明显，如经期紊乱、面部痤疮、胃溃疡、糖尿病、骨质疏松症等；技术操作的失误，会导致药液外渗到正常皮肤中，其溶解纤维的能力会使正常的真皮组织变得菲薄，影响外观。 除了糖皮质激素外，其他注射药物有5－氟尿嘧啶(5－Fu)、平阳霉素、丝裂霉素、维拉帕米、干扰素等。5－Fu作为一种抗代谢药物，常用于肿瘤的化疗，皮下注射可以抑制成纤维细胞的生长和分泌，从而达到抗瘢痕的目的，然而大剂量的5－Fu会导致瘢痕疙瘩局部皮肤的坏死。有学者利用低浓度5－Fu对血管内皮细胞的抑制作用，削弱机体对瘢痕的血供，从而抑制其生长。皮下注射5－Fu常联合手术等方法，甚至联合糖皮质激素按一定比例混合注射。武晓莉等采用糖皮质激素、5－Fu混合注射的治疗方法，以温哥华评分为指导，针对不同治疗阶段的瘢痕疙瘩调节有效成分的浓度，并缓慢撤除药物，获得十分良好的效果。以曲安奈德为例，原始浓度的配置方法为0.6 ml 5－Fu与1 ml利多卡因注入5 ml(50 mg)曲安奈德内制备为混悬液，用来进行首次治疗的注射，后续注射3～4周一次，直至瘢痕平软后降低激素的有效浓度。降低后的药物配置方法为0.4 ml 5－Fu与1 ml利多卡因注入4 ml(40 mg)曲安奈德内制备为混悬液，用于瘢痕疙瘩已有明显平软趋势时的维持治疗，此时的药物注射频率可改为2～3个月一次，直至瘢痕疙瘩完全平软褪红。平阳霉素作为化疗药物，作用机制与5－Fu基本相同，通过干扰细胞周期，抑制成纤维细胞增殖，从而减少胶原分泌；平阳霉素对血管内皮细胞有抑制作用，这使其也常用于血管瘤的治疗。维拉帕米、干扰素等均通过不同的途径作用于成纤维细胞，从而抑制瘢痕疙瘩的生长。 口服药物种类少、疗效弱、见效慢，通常不作为耳部瘢痕疙瘩的首选治疗手段。常见的口服药物有螺内酯、积雪苷片、苦参碱、丹参等。 外用药物疗效确切，常常作为耳部瘢痕疙瘩的辅助治疗手段之一。常用的外用药物有复方肝素钠尿囊素凝胶、维甲酸等。复方肝素钠尿囊素凝胶是临床上常用的抗瘢痕药物，其主要成分为尿囊素、洋葱提取物和肝素，其主要作用有抗纤维母细胞增生、抗炎性反应和软化瘢痕组织的作用，常用于耳部瘢痕疙瘩术后复发的预防性治疗。维甲酸可以通过抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖和分泌，来抑制瘢痕疙瘩的生长。 物理治疗 放射治疗(后文简称"放疗")可作为独立的治疗方式，也可作为手术治疗的辅助措施，常见的方式有两种：小剂量多次放疗和同位素敷贴。放疗的机制是利用射线杀伤瘢痕疙瘩中的成纤维细胞和血管内皮细胞，直接和间接地抑制瘢痕疙瘩的生长。小剂量多次放疗采用的射线种类有X射线、β射线、电子束等，通常可以在耳部瘢痕疙瘩手术切除后24 h内(最晚不超过48 h)进行2次预防性的放疗，剂量为500～700 cGY/次，经过射线照射后，耳部瘢痕疙瘩的复发率大大降低。不接受手术治疗的患者，可采用同位素敷贴治疗，通常采用锶－90、磷－32等作为放射源。将贴片贴于耳部瘢痕疙瘩表面，放射性核素衰变产生的β射线可以穿透皮肤表面，深达瘢痕疙瘩内部抑制其生长，由于β射线穿透力很弱，不会对颅面部其他组织产生损害。放疗的常见副作用是对皮肤的损伤，短期内会产生皮肤红肿、瘙痒甚至疼痛，远期会造成皮肤的色素代谢异常，即色素沉着或类似白癜风的色素脱失。 激光治疗瘢痕疙瘩的历史可以追溯到20世纪80年代，常用的激光种类包括CO2激光、脉冲染料激光、Nd：YAG激光等。利用激光的烧灼、气化、凝固等特点，破坏瘢痕疙瘩内部的毛细血管，抑制胶原纤维的形成。 硅胶治疗具有无创、经济、使用方便、疗效明显等诸多优点，受到国内外的广泛推崇。其机制尚不完全清楚，有人证实，硅胶类产品主要的作用是保持皮肤角质层的湿润和瘢痕组织内部的温度，为瘢痕疙瘩造成低氧的微环境，从而提高角质细胞的水合程度，减少分泌因子，进而减少对成纤维细胞的刺激作用，应用后可明显软化瘢痕、减轻充血。因硅胶含量的不同，分为固体硅胶膜和液态硅凝胶，对耳垂部瘢痕疙瘩，术后硅胶膜外贴可以产生较好的效果，而对于不易贴敷的耳廓部位，则可采用硅酮凝胶膏外涂，亦可达到类似效果。硅胶贴(凝胶)的应用最好每日持续24 h，最少不小于12 h。硅胶类产品的副作用少，偶见皮肤过敏、瘙痒等症状，多因局部温度过高导致，去除数分钟后症状即可消失。硅胶类产品起效较慢，单独应用于瘤状瘢痕疙瘩的治疗效果不佳，常作为手术切除的辅助治疗。但在皮肤表面有破溃、术后伤口(包括针眼)未愈合等情况下均不宜使用硅胶，否则会引起伤口不愈合甚至感染。 压力治疗是治疗耳部瘢痕疙瘩的经典方法，其主要针对瘢痕疙瘩中丰富的毛细血管，使血管的管腔缩小甚至闭塞，造成一个缺血缺氧的微环境；亦能够使瘢痕疙瘩内部的胶原排列趋向一致，从而使瘢痕疙瘩消退。相对于其他部位瘢痕疙瘩的加压治疗，耳部的方法较简易，任何能够产生压力的器械均可用于耳部尤其是耳垂部瘢痕疙瘩的治疗，如加压耳环、甚至生活用的夹子等，但压力数值若不能精确控制，有可能会导致术后皮瓣坏死。 国际治疗新进展 近年来，有学者利用磁铁和特殊材料实现了耳部瘢痕疙瘩加压装置的个性化定制，使患者耳轮瘢痕疙瘩术后未再复发；亦有学者制作了可控的耳部加压装置，在术前阶段即将耳垂瘢痕疙瘩缩小，为进一步的手术创造了便利条件。以往国际公认的治疗耳部瘢痕疙瘩的术后放疗措施为小剂量多次放疗，有学者经过大量的临床实践和追踪，发现单次大剂量放疗在减轻患者痛苦的同时，也减低了复发率，并无新的副反应出现。在药物的应用方面，法国学者用酚酞治疗瘢痕疙瘩，收到了较好的效果；应用胶原酶局部注射耳部瘢痕疙瘩，也获得了良好的疗效；有学者在动物体内，证实了绿茶多酚可以用来治疗瘢痕疙瘩。新兴的电穿孔技术可以精确控制注射进针的层次及范围，在瘢痕局部表面打微小孔后，再以适当的压力将药液注射至瘢痕内部，不但提高了药物注射的疗效，又减少了皮肤萎缩等副反应的发生。耳部瘢痕疙瘩的治疗是国际性的难题，虽有新方法新药物的出现，但迄今为止的治疗方法也未发生质的飞跃。单一方法的治疗往往导致其高复发率，而多种方法联合才能达到良好的治疗效果。 本文来源：中华耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2016,51(12): 945-948