肌萎缩侧索硬化（ALS）是以上下运动神经元进行性丢失为特征的一种神经系统变性病，为最常见的成年发病的运动神经元疾病。以肌无力、肌萎缩、肌束震颤，延髓麻痹和锥体束征等为主要临床表现，一般于发病3～5年后因呼吸肌麻痹死亡。患病率4-6/100,000，发病率1-3/100,000,男女之比为1.5：1，高发年龄为47-63岁。目前该病治疗药物唯一只有兴奋性氨基酸拮抗剂力如太获各国药品监督部门批准，但只能减缓病情进展。散发性ALS占绝大多数，家族性ALS占5～10％，后者多为常染色体显性遗传。对于ALS基因突变的研究对揭示疾病发病机制及治疗线索有着重要的意义。以下介绍近年和
ALS
相关的基因研究进展。
一、目前已知的和
ALS
相关的基因及中国患者中的分布
近年研究发现该病与
5
种“主要基因”相关，即
SOD1
（铜锌超氧化物岐化酶
1
）基因以及
Alsin
（
ALS2
）、
 Senataxin
（
ALS4
）、
VAPB
（
ALS8
）以及
Dynactin
基因，另外有
8
个可能的侯选基因位点有待进一步确认。同时发现一些“易感基因”作为疾病的易感因素参予疾病的发生。
1993
年美国
Rosen
等发现
18
个
ALS
家系中有
13
个家系检测出
SOD1
突变，迄今为止共发现
139
种
SOD1
突变类型，大多数是错义突变。在
ALS
患者进行
SOD1
基因诊断，可加速临床确诊速度，并为患者提供预后信息。
某些突变具有地域分布和特殊临床表型的规律性，如
A4V
只在北美发现，占所有北美发现突变的
50%
，临床表型几乎一致，病情发展快，多累及下运动神经元。如
D90A
欧洲最广泛分布，不同人群有不同的遗传方式，纯合子突变有典型临床表型，病情发展慢。
为了了解中国
ALS
患者
SOD1
基因突变的分布情况。我们检测了
142
名散发性
ALS
患者和
7
个家族性
ALS
家系
16
名患者。结果发现
6
种基因突变，其中三种突变（
V29A
、
G72C
、
E133V
）临床都有四肢的下运动神经元受损表现，两年内出现球部症状，有两例
(G72C
、
E133V)
因呼吸衰竭死亡，另一例（
V29A
）在病程第二年开始使用呼吸机治疗，至今存活。另外
N86I
突变为
19
岁男性以舌肌萎缩为首发症状。
V47A
突变患者男性，
56
岁，饮水呛咳
10
月余，四肢无力半年，舌肌及双侧胸锁乳突肌肉萎缩，四肢多处肌肉可见肌肉跳动，四肢肌张力增高，双下肢腱反射活跃，双侧病理征
(+)
。
H46R
突变的家系
4
名患者均是以单侧下肢无力起病，渐波及对侧下肢，有或无上肢的受累，进展缓慢。平均起病年龄为
42.7
±
6.8 
岁，这是首次在我国发现具有
SOD1-H46R
突变
ALS
家系。
H46R
突变具有相同的首发症状和较缓慢的病情进展。国际上只有日本人有报道，而欧美多年多家中心均未报道此突变，推测可能为亚裔所特有。
二、散发性
ALS
全基因关联分析及中国患者易感基因的研究
目前认为散发性
ALS
是复杂疾病，不同于孟德尔疾病的单基因遗传，而是受多个基因、环境因素的共同影响，每个基因单独的影响比较微弱。尽管病因还不明确，家族性和流行病学的数据提示若干基因因素共同参与疾病的发生，治疗策略散发性和家族性也无差别。少数散发
ALS
患者筛查到
NFH
、
EAAT2
、
NAIP
、
angiogeni
、
 peripherin
、
HFE
、
PON1
、
PON2
和
SPG4
等基因突变点，有待证实。
人类基因组单体型图谱的构建完成及高密度高通量基因分型技术的发展使得全基因组关联分析成为可能。
2007
年美国国立卫生研究院启动
ALS
全基因组关联分析，发现
34
个
SNP
和增加
ALS
发病风险显著相关。
荷兰
Van es ma
对荷兰、瑞典、比利时及美国等
ALS
患者进行研究和爱尔兰
Cronin S
同时发现
DPP6
中的单核苷酸多态位点
RS 10260404
与散发性
ALS
易感性有关，
DPP6
为神经元跨膜钾通道
A
型的成分之一。荷兰
Van es ma
也发现
ITPR2
中单核苷酸多态位点
RS6700125
与散发性
ALS
的易感性有关，
ITPR2
参与谷氨酸介导的神经传递，是细胞内钙浓度主要的调节因子之一，在细胞凋亡中起重要作用。
以上几个关于散发性
ALS
的
SNP
分析研究基本以欧美人群为主，无亚洲人群及中国散发性
ALS
多态性方面的资料。我们用
PCR
高分辨熔解分析法研究发现中国人群中
RS6700125
、
RS 10260404
和增加散发性
ALS
发病风险没有显著相关性。但是否确实为种族差异有待于进一步证实。
目前各国全基因组关联分析的结果都不一致，筛出的易感基因也没有发现以往传统方法确定的位点，需要更多的研究。今后将临床表型细分，比较各种族之间的差异，进行国内国际间的大合作将有助于确定易感或致病基因。