一些环境因素在诱发自身免疫性疾病中有明确的作用。例如普鲁卡因酰胺能使遗传易感的个体出现狼疮样综合征，当药物停用后，症状消失。其他一些药物诱导的自身免疫性疾病包括溶血性贫血、血小板减少性紫癜等。金属在自身免疫性疾病中的作用的研究主要在实验室和动物中展开。通常情况下，金属可抑制免疫细胞的增殖和活化，当然也有例外，如汞、金、银能诱导淋巴细胞增殖和自身免疫反应。遗传易感的老鼠服用汞、金或银会发生狼疮样综合征。然而，暴露于不同的金属后发生的自身免疫性疾病的机制是不同的。异常的免疫反应有可能是由于某种物质的缺乏，如硒的缺乏与自身免疫性甲状腺炎和心肌病变相关，某些患者补充硒后症状会有所改善。一些流行病学研究提示某些环境因素与自身免疫性疾病相关，如饮食中的碘和甲状腺炎、二氧化硅和硬皮病、红斑狼疮相关，聚氯联二苯与硬皮病、红斑狼疮相关。但三氯乙烯与自身免疫性疾病相关的证据不多。其他，如二噁英、杀虫剂、雌激素仍需进一步的证据。此外，紫外线、感染也是重要的致病因素。