真的不是奇点君针对各位胖子们！

只是目前全球肥胖问题的确太严重了，所以才会有这么多的科学家致力于肥胖的研究。

首先简单的了解一下去甲肾上腺素（NE），这是哺乳动物交感神经分泌的一种常见的神经递质，交感神经可以通过分泌这一神经递质来促进脂肪的分解以及白色脂肪组织像棕色脂肪组织的转化（1）。

机体交感神经（红色）激活通过释放去甲肾上腺素促进脂肪分解（黄色）

近日，来自葡萄牙Gulbenkian de Ciência研究所的Ana I Domingos博士领导的研究团队，首次在小鼠以及人类的交感神经周围发现了一类新的巨噬细胞，交感神经相关巨噬细胞（SAM）。这种细胞可以特异性将交感神经分泌的用于促进脂肪代谢的去甲肾上腺素“吃掉”，从而诱发机体脂肪代谢障碍与肥胖。同时，Domingos博士通过抑制SAM吞噬去甲肾上腺素，成功地使小鼠的体重在两周时间里减少30%，而且不会反弹。这一发现发表在《自然医学》杂志上（2）。

Domingos博士

肥胖与巨噬细胞的关系其实相当密切。

早在2003年，就有学者发现，脂肪组织中的巨噬细胞可以通过诱导慢性炎症促进肥胖的发生（3）。而2015年的时候，Domingos博士发现，正常情况下，机体内的瘦素会刺激交感神经分泌去甲肾上腺素来促进脂肪的分解，而肥胖患者出现的脂肪代谢障碍主要是由于这一机制被打破了（1）。同时，Domingos博士认为，这一机制的打破很有可能也是巨噬细胞在捣乱。然而，当时他们并没有弄清楚巨噬细胞如何影响去甲肾上腺素对脂肪代谢的调节。

但是这一发现引发了其他众多肥胖研究者们极大的兴趣。随后，他们便对脂肪组织中的巨噬细胞（ATM）进行了系统的研究，试图弄清楚其中的联系，但最终却都以失败告终（4,5）。直到现在，Domingos博士发现，原来一直以来他们都搞错了研究对象。

在通过双光子共聚焦显微镜对小鼠ATM进行观察的过程中，Domingos博士意外的发现，相比于吞噬活性较低的脂肪组织相关巨噬细胞（ATM），在与脂肪组织相连的交感神经周围存在着一种被显著活化的巨噬细胞，交感神经相关巨噬细胞（SAM）。SAM显示出了强烈的吞噬活性以及丰富的伪足。这意味着，与去甲肾上腺素相关的脂肪代谢障碍很有可能与这种巨噬细胞密切相关。

显微镜下的脂肪组织（蓝色）交感神经（红色）以及交感神经相关巨噬细胞（绿色）

通过对SAM进行转录组分析，Domingos博士发现，这是一类全新的巨噬细胞。这类细胞主要表达与突触信号传递、细胞粘附以及神经元发育有关的基因。而且最重要的是，Domingos博士发现，SAM表面存在着一种其他所有巨噬细胞都没有的受体，SLC6A2的受体。这种受体的存在，使SAM可以特异性的与去甲肾上腺素结合，将去甲肾上腺素“吃掉”，随后通过细胞内的单胺氧化酶将去甲肾上腺素降解掉。

不仅如此，在实验过程中Domingos博士还证明了，与正常小鼠相比，肥胖小鼠体内交感神经周围的SAM数量以及活性显著增加。这意味着，肥胖小鼠的脂肪分解障碍，的确是由于SAM的大量募集导致交感神经分泌的去甲肾上腺素被大量吞噬降解导致的。

那么我们如果抑制小鼠的SAM吞噬去甲肾上腺素，是不是可以促进脂肪代谢逆转肥胖呢？

通过敲除小鼠体内的SLC6A2基因，Domingos博士发现，在正常饮食的情况下饲养肥胖小鼠，使小鼠的体重在2周内降低了30%，同时在随后的16周内，就算给予小鼠不限量的食物，小鼠的体重也不会反弹。表明，针对SAM是一种非常有效的减肥方案。

此外，通过对从9位志愿者进行组织活检，Domingos博士还证明了，在人体交感神经周围同样存在着大量表达SLC6A2受体的SAM。这意味着，SAM降解去甲肾上腺素导致脂肪代谢障碍的分子机制同样存在于人体内。

总的来说，Domingos博士的研究表明，肥胖患者的脂肪代谢障碍是由自身SAM的数量与活性增强，使去甲肾上腺素分泌减少导致的。同时，由于抑制SAM吞噬去甲肾上腺素的功能具有良好的减肥效果。这也意味着SAM是日后减肥治疗药物研发的重要靶点。

除此外，Domingos博士还提出了一个有趣的假说。Domingos博士认为，SAM的问题，很有可能是人类对进化过程的不适应。因为在以前，由于生产水平落后，很长一段时间里，人类食物的摄入往往都不足，此时SAM的出现可以帮助我们减少脂肪消耗，维持正常的机体脂肪代谢功能。而在当今社会，由于生产水平的大幅进展，我们所摄入的营养物质早已超过机体所必须的能量，而此时，SAM反而阻碍了正常的机体代谢。

参考资料：

1.Zeng W, Pirzgalska R M, Pereira M M A, et al. Sympathetic neuro-adipose connections mediate leptin-driven lipolysis[J]. Cell, 2015, 163(1): 84-94.

2.http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.4422.html?foxtrotcallback=true

3.Xu H, Barnes G T, Yang Q, et al. Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance[J]. Journal of clinical investigation, 2003, 112(12): 1821.

4.Fischer K, Ruiz H H, Jhun K, et al. Alternatively activated macrophages do not synthesize catecholamines or contribute to adipose tissue adaptive thermogenesis[J]. Nature medicine, 2017, 23(5): 623-630.

5.Spadaro O, Camell C D, Bosurgi L, et al. IGF1 Shapes Macrophage Activation in Response to Immunometabolic Challenge[J]. Cell Reports, 2017, 19(2): 225-234.

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