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溢乳、月经迟迟不来,小心这个病!

8月29日

高催乳素血症——这种疾病占不孕女性的15%-20%,常导致无排卵、闭经、不孕、溢乳和性激素功能减退。

作者 | 孙东霞   王敏 

本期主人公:虾滑

虾滑,女,28岁芳龄,结婚1年半,月经稀发2年,双侧溢乳,经检查基础内分泌PRL:168ng/ml,余无其它阳性体征,最终被诊断为高泌乳素血症。

什么是高催乳素血症?

高催乳素血症是指血清PRL水平异常升高(>25ug/L或1.14nmol/L),是临床常见的生殖内分泌疾病,占不孕女性的15%-20%,常导致无排卵、闭经、不孕、溢乳和性激素功能减退。

泌乳素又是什么?

泌乳素是一种多肽激素,也叫催乳素(PRL),是脑垂体所分泌的激素中的一种。妇女在怀孕后期及哺乳期,泌乳素分泌旺盛,以促进乳腺发育与泌乳。

1、泌乳素的生理作用

  • 泌乳素是由垂体分泌的,可促进乳腺的生长发育、乳汁的合成和分泌。

  • 此外,PRL可直接影响黄体功能,维持黄体细胞膜的完整性及膜上LH受体的数量,参与调节黄体合成孕酮的过程。因此适当的PRL是维持黄体功能所必需的。其中部分黄体功能不全的患者和孕酮水平低就可能与PRL升高有关。

  • 同样,泌乳素过低也会抑制孕酮的合成。

2、泌乳素的分泌调控

  • 垂体具有高亲和力的多巴胺受体、分泌泌乳素主要受下丘脑多巴胺的抑制,多巴胺可直接作用于垂体的泌乳细胞干扰PRL的转录。

  • 血中PRL升高可刺激多巴胺的分泌,提示下丘脑多巴胺和垂体PRL之间存在短反馈调节机制。而多巴胺除受PRL水平的调节外,也可通过负反馈抑制多巴胺的合成而控制自身的内分泌。

3、泌乳素在血液循环中有3种形式

  • 小分子泌乳素:分子量为22000,在血循环中占80%-90%,具有较高的生物活性,升高可导致一系列临床症状;

  • 大分子泌乳素:分子量为50000,在血循环中占8%-20%,不能穿过毛细血管壁;

  • 大大分子泌乳素:分子量>100 000,在血循环中占1%-5%,不能穿过毛细血管壁。

值得注意的是:由于泌乳素分子量的不同,后两种在体内没有生物学效应,免疫活性不受影响;但其半衰期长,易于在循环中累积,导致免疫活性测定的泌乳素升高。临床上发现有些特发性的高泌乳素血症患者,虽然泌乳素明显增高,但没有任何临床症状。所以,泌乳素水平与临床症状的不一致性原因就在这儿。

引起高催乳素症的原因有哪些?

引起高催乳素血症的原因有很多(如下图所示)。某些生理状态,如夜间睡眠、高蛋白高脂饮食、妊娠、哺乳、刺激乳头乳房、性交、过饱或过饿和神经紧张等,都会引起泌乳素轻度升高。

所以,在临床中如果有查泌乳素这一项时,医生一般建议静坐15-20分钟后再抽血检测。

表 高催乳素血症的病因及发病机制

    分类

    病因

    机制

    生理性

    妊娠

    刺激乳房

    哺乳

    应激

    运动

    睡眠

    雌激素水平升高

    通过自主神经系统抑制多巴胺系统

     

    减少多巴胺的刺激

    垂体病变

    垂体肿瘤:微或大催乳素瘤,腺瘤,下丘脑炳阻断

    垂体炎

    肢端肥大症

    库欣综合征

    空蝶鞍综合征

    Rathke囊肿

    浸润性疾患(肺结核,肉瘤样变)

    阻断下丘脑多巴胺的运输和(或)GH和PRL的分泌

     

    生长激素腺瘤分泌PRL

    促皮质激素细胞腺瘤分泌PRL

    垂体损伤/退化

    垂体受压

    垂体浸润

    下丘脑病变

    原发性甲状腺功能低下

    甲状腺功能减退

     

    下丘脑损伤或受压

    增加下丘脑TRH的分泌和降低其代谢

    糖皮质激素合成减少,对抑制PRL分泌的作用下降

    多巴胺合成减少

    药物

    抗精神病药

    催吐药

    抗高血压药

    三环类抗抑郁药

    阿片制剂

    雌激素

    维拉帕米

    蛋白酶抑制药

    抑制多巴胺释放

     

     

     

     

     

    刺激下丘脑阿片样受体

    刺激泌乳细胞

    未知

    神经源性

    胸壁损伤

    脊髓损害

    阻断中枢神经通路,减少多巴胺释放至垂体门脉系统

    PRL产生增加

    PCOS

    卵巢切除术

    暂时升高PRL

     

    PRL清除减少

    肾衰竭

    肝功能不全

    PRL清除减少以及PRL对中枢的刺激增加

    异常PRL分子

    巨催乳素血症

    PRL与IgG结合形成多聚体,不能与PRL受体有效结合

    特发性

    未知

    未知

    高泌乳素血症的临床表现有哪些?

  • 溢乳:为最常见的临床症状。通畅为双侧,也可为单侧。

  • 卵巢功能障碍:高PRL常伴有卵巢功能障碍、黄体功能不足、卵泡未破裂黄素化、无排卵、各种月经异常、月经少甚至闭经。

  • 多毛:原因不明,可能由于PRL直接刺激肾上腺皮质合成DHA而引起雄激素过多,或由于持续不排卵引起雄激素过多。

  • 低雌激素症状:抑郁、潮热、阴道干燥等类似绝经症状。

  • 大肿瘤压迫周围组织可引起头痛和视野障碍。

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如何治疗高泌乳素血症?

治疗目标:降低PRL水平,抑制肿瘤生长,恢复性腺及生育功能及抑制溢乳。根据PRL的水平可定期观察、手术和放疗。目前,对于高PRL患者,针对病因,以药物为主,手术及放疗为辅,根据个体化原则进行选择治疗。

1、定期观察

用于轻度溢乳、月经规律、卵巢功能尚未受到影响,PRL在正常范围内或特发性增高患者。

如有月经稀发、排除禁忌症后可用孕激素定期撤退出血、无必要长期服用溴隐亭。

即使垂体微腺瘤也可观察,由于腺瘤的生长速度很慢,每年定期复查。

如为低刺激素闭经或不孕症患者,则应药物治疗。

2、药物治疗

(1)溴隐亭:具有多巴胺活性,能直接作用于垂体泌乳素细胞,有效抑制PRL分泌,恢复性腺功能,减小PRL瘤的体积,是目前临床上最常用、最有效的药物。

划重点

适应症:高泌乳素瘤;泌乳素腺瘤;闭经-溢乳综合征;高泌乳素血症伴不孕症;垂体腺瘤;包括手术后仍有高PRL及溢乳;空蝶鞍综合征;不明原因不孕症、虽然PRL正常,亦可试用小剂量溴隐亭治疗;垂体生长激素腺瘤。

禁忌症:控制不良的高血压、妊娠高血压综合征、冠心病、肝脏疾病、精神病患者;有脑卒中史,烟、毒瘾史者;对麦角碱过敏者。

用法:从小剂量开始,逐渐递增;以口服为主,治疗期间密切监测PRL和随访。为了减少药物的副作用,从小剂量开始,1.25mg/d,进晚餐时或睡前服用,每3-7天递增1.25mg,递增至需要治疗的剂量。治疗后平均恢复月经的时间为6-9周,溢乳停止需要6-11周。停药时再次治疗时也需要从小剂量开始。对副作用严重不耐受者,可将溴隐亭放在阴道后穹窿,避免了肝脏的首过效应。

药物安全性

  • FDA对本药的妊娠安全性分级为B级;

  • 药物治疗诱导妊娠后,母婴危险都较低,其妊娠类似于自然妊娠过程,流产率、胎儿畸形率及双胎妊娠率无明显升高;

  • 妊娠后仍建议治疗至胎盘建立替代妊娠黄体的作用(约12周以上)。

效果及剂量调整

当溢乳闭经症状消失后,可酌情减量或停药观察。为防止停药后的反跳现象,应逐步减量,找到一个能维持PRL正常水平的最小有效剂量持续服用。每1-2个月减少1.25mg,如维持在低剂量药物达1年,且无PRL水平反弹,则可停药,停药后应定期随访。

(2)卡麦角林:0.25-0.5mg,每周2次,治疗4周后,可增加到最大剂量1mg,每周2次。因其对胎儿的安全性问题,目前该药尚不能应用于欲妊娠的患者,缺乏长期的观察。

(3)左旋多巴:用量为0.5mg,每日3次,连续服用半年,大部分患者在用药1个月后月经恢复,用药1-2个月溢乳消失。

3.促排卵治疗

多数患者经溴隐亭治疗后可恢复排卵,月经恢复正常。而部分患者在PRL水平正常后仍无排卵,如无生育要求,要定期补充孕激素保护子宫内膜。有生育要求者可采用溴隐亭-CC-HCG、溴隐亭-HMG-HCG、GnRH-a脉冲疗法-溴隐亭等配伍治疗。

4.手术治疗

适用于生长迅速,药物治疗效果差,出现明显压迫症状如视野模糊、头痛、呕吐等,选择手术治疗。

5.放射治疗

主要用于手术治疗不彻底时的补充治疗、药物治疗不能耐受或伴有其他疾病不能手术者。

参考文献

乔杰.生殖医学临床诊疗常规[M].人民军医出版社.2013

陈建明.实用不孕不育诊断与治疗[M].广东科技出版社,2013.

叶碧绿,林金芳,梁小燕等.高催乳素血症对女性生殖功能的影响及其治疗[J].中华妇产科杂志,2008,(4)43:310-312.

高催乳素血症诊疗共识[J].中华妇产科杂志,2009,44(9):712-718.

题图来源:123rf.com.cn图库

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