一、一个特殊病例

今天我们要介绍一个特殊的病例——患儿1岁6个月，自 3个月大就开始每天反复发热，持续1年余。

这已经的患儿第N次就诊，走遍了大江南北的大医院，早已疲倦不堪。母亲脸上并没有太多焦急的表情，更多是无奈和绝望。

2016年1月上旬开始，患儿开始出现发热，此后便一发不可收拾，没日没夜地烧，没有间歇，体温波动在37.5℃-40.5℃之间。父母也从原来紧张的状态，到现在的疲倦和麻木。

甚至这一次就诊也不敢抱有希望。

图一：儿童发热在儿科门急诊非常常见

事情还得从1年余前说起。自出生后患儿便吃奶较慢，并容易呛咳，但呛奶后却也很少吐奶、咳嗽等不适，所以父母也没放心上。母亲是高龄产妇（38岁），想着自己身体不如年轻人壮实，也不可能要求孩子能多壮实，生出来的宝宝体质比较弱也能理解。

到3个月大的时候，在呛奶后逐渐出现口吐白沫，不愿进食，这才引起父母的重视，赶紧送至当地医学院附属医院就诊住院。

住院当天出现发热，热峰39.5℃，患儿有呛奶病史，近期口吐白沫，肺部听诊可闻及固定中小湿啰音。根据简要的病史，医生很自然地想到小儿呼吸系统常见疾病——支气管肺炎。

入院后辅助检查提示白细胞水平、中性粒细胞比例、CRP、PCT及血培养都正常，便考虑为呛奶引起的吸入性肺炎或病毒性肺炎可能性大。然而，予对症支持治疗5天后反复发热的情况没有丝毫好转，家长急了，开始出现烦躁情绪，甚至责怪医生诊治不力，给了医生很大压力。

在山重水复疑无路的时候，痰培养结果回报，找到了少量革兰氏阴性杆菌及少量革兰氏阳性球菌。尽管无法判断是否为定植菌或污染所致，尽管血培养阴性，且各项细菌感染指标不高，医生结合胸片显示双肺斑片状阴影，还是考虑有细菌感染。

开始经验性予使用抗生素，从美洛西林钠舒巴坦钠到头孢曲松钠他唑巴坦钠，从罗氏芬到阿莫西林克拉维酸钾以及亚胺培南西司他丁钠……但，反复发热的情况却没有得到丝毫的缓解。从抗生素的不断更换及升级可以猜到连当地医生都已经开始乱了阵脚，甚至尝试用广谱的抗生素来覆盖未能确定的细菌感染。

不知道是自然病程，还是药物开始起效，患儿热峰逐渐下降到38.7℃，也不吐泡沫了，胃口也有明显好转，查体肺部也没有杂音，复查胸片肺部炎症也消失了。但是又过了一周，这种中度发热依然没有任何好转。

二、意外的发现

无意中，医生发现，患儿头围较同龄儿稍大，进食差，但是没有抽搐、烦躁、尖叫等神经系统表现。这个无意中的发现让医生背后一阵凉意，心想着，不会是漏诊了颅内感染吧。

随即安排了腰椎穿刺术，幸运的是脑脊液检查正常；不幸的是，反复发热的原因仍然无法解释。

考虑到患儿的头围稍大，还是给做了一个头颅B超，提示外围性脑积水；双侧侧脑室增宽；右侧硬膜下腔积液。进一步行头颅MR提示双侧额颞部硬膜下少许积液，以右侧为著；幕上脑室稍扩张；脑外间隙增宽。

图二：患儿的头颅MR显示：双侧额颞部硬膜下少许积液，以右侧为著；幕上脑室稍扩张；脑外间隙增宽。

从B超和头颅MR结果看，患儿存在明显的脑积水和脑萎缩。那么，问题来了，这种颅脑改变跟肺炎有相关性吗？

患儿肺炎病史较长，但突出症状是发热，而气促等呼吸系统症状不明显，甚至连咳嗽都非常少，这是很蹊跷的事儿。所以，不像是重症肺炎引起的中毒性脑病的表现。二者似乎没有必然的因果关系。

追问病史，患儿母亲说，孕期产检就已经发现胎儿有外围性脑积水。这时候医生松了一口气，看来头围大及B超、MR改变，是因为胎儿宫内发育不好，导致先天性脑积水。请了小儿颅脑外科医生会诊，建议观察病情变化，如果脑积水继续加重，可以考虑做手术。但患儿反复发热，外科医生也不敢冒然手术干预，况且这种情况还需要动态观察，手术也是可以择期的。

结合患儿整体发育落后的情况，5个月仍然不会抬头，医生考虑患儿宫内发育欠佳，出生时曾诊断新生儿脑病，神经系统发育明显落后。在确定肺炎完全好转的情况下，医生考虑患儿系体温调节中枢失调所致的中枢性发热。

虽然，对患儿的诊治逐步地深入，但是患儿反复发热的症状并没有好转。家长已经对医院失去了耐性，对于医院给出的结论并不能接受，要求出院，到其他医院就诊。

三、柳暗花明又一村

事实上，胎儿宫内发育异常，导致的整体发育落后、抵抗力差容易感染及脑积水的道理可以解释得通。但是并不能很好地用一元论解释上述所有的问题，也不能算找到疾病的原因。所以，家长不能接受的心情也是可以理解的。

作为儿科医生，或许很快会想到，是否可以考虑给患儿做染色体基因检查。患儿在后续的就诊中，也做了染色体核型分析并未见到任何异常，微阵列比较基因组杂交检查也是正常的。

图三：人类染色体

家长带着患儿开始了奔波于国内各大医院，走遍北上广，经过了一年左右的疲乏奔波，反复发热的问题依然无法找到原因。

患儿就诊的科室要么是综合儿科，要么就是小儿呼吸科、神经内科或神经外科。但在一次就诊中，医生偶然发现存在明显的发育落后，建议可以尝试找小儿遗传与内分泌科就诊。

家长抱着试试看的心态，找到了广州某中心的遗传与内分泌科就诊。经过详细的询问病史，发现从胎儿开始就有存在各种问题：高龄产妇，胎儿大小落后予胎龄，胎儿脑积水，羊水过多，怀孕时胎动减少，而且是臀位产。

出生后，患儿哭声微弱，很少哭闹。父母反应，小朋友很好带，不哭不闹，每天吃完都静静躺着，连手脚都懒得动。唯一麻烦的是，吸奶没有力气，每次吃奶都要花费很多时间，甚至把奶嘴口子剪得很大都还吃得很费劲，还经常呛奶。即使经常肺炎，也很少咳嗽、咳痰。

查体发现，患儿皮肤比较白皙，面容没有明显畸形却有“似曾相识”的感觉，四肢肌张力低下，肌力也不好。大运动发育也明显落后，1岁6个月的孩子，不会独坐，独站、行走、说话更是不会。阴茎短小，双侧隐睾。

至此，就诊医生心里已经对这个小朋友的病做到“心中有数”，做了个15号染色体长臂的甲基化分析，很快就确诊了患儿系Prader-Willi综合征。

图四：患儿基因检测结果

那么，患儿发热的原因是什么呢？Prader-Willi综合征是什么病？会引起长期发热吗？

四、Prader-Willi综合征简介

Prader-Willi综合征（PWS），又称肌张力低下-智能障碍-性腺发育滞后-肥胖综合征，几乎所有的患儿都不可避免发展为严重肥胖，中国病友父母们俗称为小胖威利综合征。本病是1965年由Prader和Willi首先描述，因而得名，表现为多系统功能紊乱。

图五：小胖威利随着年龄增长逐渐出现向心性肥胖，而手则相对短小，呈椎形；常有隐睾，几乎所有男性患儿都有，青春期后依然还有性器官发育异常；偶有皮肤自我损伤表现。

本病临床表现极具特征性，就算不是医生，见过一例也足以终身难忘。

小婴儿期表现为各种低下，即不吃（喂养困难）、不喝（吸吮无力）、不哭不闹、无贫血的皮肤白皙、外阴发育不良；随着年龄的增长，患儿像是开关突然被打开一样，从原来的不吃不喝，突然转为大吃大喝，而且食欲非常好，从不挑食，文献描述为“强迫性摄食”、“不可抑制的食欲旺盛”；然后，患者就会快速长胖，直到严重病理性肥胖，如果不加予干预，最终在30岁前死于肥胖的严重并发症——睡眠呼吸暂停、糖尿病、冠心病等。

图六：小胖威利小的时候和稍大时完全是两个样，这种改变具有特征性，并且可以通过病史采集便获取的有效信息，基因检查和临床表现有很高的符合率。

本病发病率在1/10000-1/30000，如果按此推算，我国的小胖威利患者数以万计，但目前单篇公开报道的小胖威利数最多也仅几十例，许多患者仅按肥胖症、糖尿病等诊治，大量的患者没有得到确诊。

小胖威利患儿，在生后不久，多数是因为肌张力低下（软趴趴）、喂养困难、反复呼吸道感染就诊，当然还合并有特殊面容、皮肤白皙、外生殖器发育不良等。临床表现看上去复杂，其实核心就是各种肌肉无力导致的一系列问题。

图七：患儿不同阶段具有不同的临床表现，这种阶段性的变化是重要的线索

有句俗话说“吃奶的力气都使出来了”，形容人们用尽了全身所有的力气。宝宝吃奶的力气要远比你想象到的还要大。很多人不知道，其实吃奶是要费很大劲的，有生过娃的母亲就有体会，刚开始哺乳的时候，乳头会非常疼痛，甚至有的妈妈形容为“撕心裂肺”，甚至经常被吸到出血。

而小胖威利的患儿，由于肌无力，吸吮力很差，喂养非常困难。很多时候无法吃母乳，即使奶粉喂养，都要把奶嘴头开大一点。甚至需要用勺子一勺一勺喂养才行，严重者需要打胃管。肌肉无力的另一表现是，整天躺着一动不动，什么时候看他都像是在“葛优躺”；不哭不闹，即使哭，声音也非常微弱。

图八：小胖威利的患儿经常躺着发呆，一动不动的，不爱吃奶，也不哭不闹。

五、中枢性发热

小胖威利很容易呼吸道感染，而且临床表现有一定特点。症状主要表现为发热，可伴有气促，很少咳嗽、咳痰。我们知道，咳嗽反射是一种保护性反射动作，也就是说当一个人呼吸道有病理性分泌物（如痰液），或细菌病毒侵入，或呛入食物，会引发机体咳嗽反射，从而将它们排出。而小胖威利的患儿由于呼吸肌无力，很少咳嗽或说没有力气咳嗽，细菌病毒进入呼吸道后很难通过咳嗽反射咳出。本来吸吮力差，吃得不好，就容易呛咳，呛进呼吸道的食物还很难排出，所有就特别容易肺炎。肺炎后，产生的痰液也无法通过咳嗽反射很好的咳出，所以造成肺炎经久不愈。正是由于呼吸道感染这种特点，许多患儿，在小婴儿的时候死于重症肺炎。

但是，我们文中的患儿为何发热时间长达1年多呢？

该患儿经基因确诊为小胖威利综合征，多次因发热住院，首先考虑感染因素，但患儿在肺炎好转后，其他实验室检查未提示有明确感染证据，且给予抗感染与免疫支持治疗无效，与典型感染性因素所致的发热不符。而且长达1年的发热时间，用感染性因素也是解释不通的。

患儿高热时使用退热药后全身皮肤出汗不明显，体温不能完全降至正常。大量文献研究表明，小胖威利患儿核心临床表现为下丘脑功能障碍——生长激素分泌不足、合并中枢性甲状腺功能上低下、食欲中枢调节紊乱及体温调节异常。该患儿不排除中枢性发热可能。

小胖威利患儿年龄增长，肌力、肌张力逐渐改善，食欲慢慢好转，最终发展为食欲旺盛，不可抑制的强迫性摄食，导致严重肥胖。

图十：小胖威利如果没有及时干预，最终往往死于过度肥胖引起的一系列并发症

其实医学本身有太多的不确定性，很多时候治疗尽管没有足够的证据，医生还是会选择不同的尝试，尽管循证医学并不支持这种做法。这种情况，在中国大大小小的医院里都非常普遍，医生当然有急切心里乱了阵脚的成分，希望用猛药能压住猛虎，但更多时候与紧张的医患矛盾、不完善的医保制度及家长消费式的就诊心态有密不可分的关系。

题图来源：123rf图库