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ASCO指南更新,乳腺癌治疗决策有变?!

6月12日

了解乳腺癌领域领域新进展

指南更新:生物标志物指导乳腺癌患者治疗决策

2016年2月美国临床肿瘤学会(ASCO)发布了《生物标志物指导早期浸润性乳腺癌辅助治疗的ASCO临床实践指南》,这一指南会定期更新。在新证据出现可能会改变指南中的推荐时,指南也会进行相应更新。最近的一次更新是基于TAILORx研究的结果,发布于2019年5月31日(图1)。

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前瞻性、非劣效性临床试验TAILORx研究中,共纳入了6711名HR阳性、HER2阴性、腋窝淋巴结阴性的乳腺癌患者,其Oncotype DX复发评分在11-25之间。患者被随机分配接受化疗及内分泌治疗或单独的内分泌治疗。研究的主要结局是无侵袭性疾病生存(invasive disease-free survival)。

结果显示,单独的内分泌治疗的疗效并不劣于化疗及内分泌治疗(HR 1.08, 95%CI 0.94-1.24, p = 0.26)(表1)。而亚组分析的结果更为丰富,基于不同亚组患者的不同风险结果,此次指南做出了相应的更新。

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此次指南更新中所涉及的临床问题:对于可以手术的侵袭性乳腺癌患者,哪些其他生物标志物已经被证明可用于指导全身辅助治疗的决策?以下的所有建议均针对HR阳性、HER2未过度表达、腋窝淋巴结阴性的早期乳腺癌患者,其中更新的推荐为:

推荐 1.1.1 (类型:基于证据,益处超过危害,证据质量:高,推荐强度:强)

对于年龄超过50岁且Oncotype DX复发评分低于26的患者,以及年龄在50岁或以下且Oncotype DX复发评分低于16的患者,化学治疗几乎没有获益,临床医生可以仅提供内分泌治疗。

推荐 1.1.2 (类型:基于证据,益处超过危害,证据质量:中等,推荐强度:中等)

对于50岁或以下且Oncotype DX复发评分为16-25的患者,临床医生可以提供化疗及内分泌治疗。

推荐 1.1.3(类型:基于证据,益处超过危害,证据质量:高,推荐强度:强)

Oncotype DX复发评分大于30的患者应被视为化疗及内分泌治疗的候选者。

推荐1.1.4(类型:非正式共识,证据质量:不足,推荐强度:中等)

基于专家组共识,可以为Oncotype DX评分为26-30的患者提供化疗及内分泌治疗。

ASCO指南中的其他相关推荐见表2-4。

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喜忧参半:T-DM1有效性和安全性结果最终公布

曲妥珠单抗-美坦新偶联物(trastuzumab emtansine, TDM-1)联合了抗HER2抗体曲妥珠以及微管抑制剂,这一药物在辅助治疗和新辅助治疗中的效果和毒性尚有争议,最近的KRISTINE研究经过3年的随访,最终公布了这一药物在乳腺癌治疗中有效性和安全性结果,喜忧参半(图2)。

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KRISTINE研究共纳入了444名HER2阳性的II-III期患者。患者被随机分配至使用曲妥珠单抗-美坦新偶联物+帕妥珠单抗的TDM-1+P组以及使用多西紫杉醇+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的TCH+P组。先前的结果显示,TDM-1+P组的病例完全缓解率(pCR)较低(44.4% vs 55.7%, p = 0.016),但3级或以上的不良反应也较少。

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最近的研究则公布了KRISTINE研究随访3年后的最终结果,在接受6个周期的相应化疗之后,TDM-1+P组将继续接受该治疗,而TCH+P组则会转换至曲妥珠+帕妥珠(TP)治疗。结果发现,TDM-1+P组无事件生存(EFS)事件发生的风险更高(HR 2.61, 95%CI 1.36-4.98),手术前的局部进展更多(6.7% vs 0),但两组手术后无创无病生存(IDFS)的风险相近(HR 1.11, 95%CI 0.52-2.40)(图3)。

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分析显示,获得病理完全缓解的患者的预后更好(HR 0.24, 95%CI 0.09-0.60),这一结果与接受的治疗无关(图4)。总体上,TDM-1+P组出现的3级或以上不良反应更少(31.8% vs 67.7%),但在术后辅助治疗期间出现3级或以上不良反应却更多(24.5% vs 9.9%),出现导致治疗中断的不良反应也更多(18.4% vs 3.8%)。

同时发表的评论文章指出:KRISTINE研究的结果强化这样一种观点,即新辅助化疗可以作为临床实践中患者危险分层的平台。既往研究发现,病理性完全缓解是患者长期预后良好的标志,在该研究中也是如此。对于有疾病残留的患者而言,他们能够从更高级的辅助治疗中获益,而对于疾病已经得到缓解的患者而言,适当的辅助治疗就能控制复发的风险。这一标志物可以作为识别可能受益于降级治疗的患者,筛选出那些仅需要付出较少毒性代价就能获得长期良好预后的患者。

独特发现:中国人群中ATM突变预测乳腺癌风险

乳腺癌的发病过程中,遗传因素具有重要的作用,已知的易感基因包括BRCA1、BRCA2、ATM、TP53、CHEK2等,其中ATM属于中度外显基因,在调节乳腺癌中DNA双链断裂修复途径和细胞周期检查点中起着重要作用,有助于乳腺癌的分型。最近一项研究则发现了中国人独特的ATM基因突变(图5)。

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这项研究对中国831名乳腺癌患者以及839名女性对照着的DNA基因组样本进行了全外显子组测序,并使用外显子组芯片对4580个乳腺癌病例和6695个对照的样品进行基因分型。此外,研究还使用了多种族全球阵列(MEGA)对来自1793例乳腺癌病例和2059例对照者样本进行了重新复制研究,验证了结果。

研究在梳理了来自7204个乳腺癌病例和9593个对照组样本后,发现了一个ATM基因中可能会导致乳腺癌的错义(missense)突变rs139379666/P2974L[P=1.7×10-5, 等位基因频率(AF)=0.09%]。研究进一步发现,这一基因破坏了同源重组(homologous recombination, HR)介导的双链断裂修复(double-strand breaks, DSB)效率(图6)。这一基因可能在ATM中具有避免其发生缺陷的作用,而这一基因突变的存在则可能破坏ATM的正常功能,从而导致乳腺癌的风险增加。

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研究人员指出,ATM基因中的变体rs139379666不仅可能导致乳腺癌,之前的研究还发现这一突变与儿童急性白血病也有关系。在不同人种中的研究结果显示,这一基因变异在非洲和欧洲人群中更为罕见(AF分别为0.02%和0.005%),可能表明这一基因突变在所有人群中均具有致病性。不过,由于大多数外显子测序平台不能常规检测这种特定的突变,因此这一突变导致其他疾病的真实情况尚不完全清楚,但这一突变可能不仅与乳腺癌相关,还可能导致其他的肿瘤或疾病。

研究人员认为,这一研究新发现了ATM易感性基因rs139379666突变与乳腺癌风险具有较强的相关性,对于乳腺癌的发病机制提供了一项解释。这一突变位点未来或可在临床用于开发个体化风险预测的工具,甚至成为潜在的乳腺癌治疗靶点。

参考文献

[1]Andre F, Ismaila N, Henry NL, et al. Use of Biomarkers to Guide Decisions on Adjuvant Systemic Therapy for Women With Early-Stage Invasive Breast Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Update-Integration of Results From TAILORx. J Clin Oncol. 2019 May 31:JCO1900945. doi: 10.1200/JCO.19.00945. 

[2] Hurvitz SA, Martin M, Jung KH, et al. Neoadjuvant Trastuzumab Emtansine and Pertuzumab in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: Three-Year Outcomes From the Phase III KRISTINE Study. J Clin Oncol. 2019 Jun 3:JCO1900882. doi: 10.1200/JCO.19.00882.

[3] Wolff AC, Tung NM, Carey LA. Implications of Neoadjuvant Therapy in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer. J Clin Oncol. 2019 Jun 3:JCO1901159. doi: 10.1200/JCO.19.01159.

[4]Guo X, Lin W, Bai M, et al. Discovery of a pathogenic variant rs139379666 (p. P2974L) in ATM for breast cancer risk in Chinese populations. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2019 Jun 3. pii: cebp.1294.2018. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-18-1294. 

图片来源:图虫创意

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